馬兜鈴酸腎病(AAN)是一種服用含有馬兜鈴酸(AA)中藥導(dǎo)致的腎臟疾病,目前AAN機(jī)理尚不明確,制約著臨床上含AA中藥的使用。代謝組學(xué)是主要研究生物整體內(nèi)源性代謝物質(zhì)變化的學(xué)科,代謝組學(xué)廣泛用于疾病診斷和藥物毒性研究。研究目的:基于超高效液相色譜-高清質(zhì)譜(UPLC-HDMS)代謝組學(xué)方法,并結(jié)合藥理學(xué)的方法,對(duì)AAN不同階段導(dǎo)致內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的變化進(jìn)行系統(tǒng)研究,并闡明病理機(jī)制,為含馬兜鈴酸的中藥合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。方法:選取體重為200±10g的雄性SD大鼠60只,隨機(jī)分為AAN模型組和正常對(duì)照組,每組30只。模型組大鼠按體重每天灌胃20mg/kg的AA溶液(含0.5%NaHC03),對(duì)照組大鼠按體重灌胃同等劑量的0.5%NaHCO_3溶液,連續(xù)灌胃12周,停止給AA后再觀察12周,建立AAN大鼠模型。給AA分別在第4、8、12和24周收集尿液、血清和腎組織樣品,用于尿液和血清生化指標(biāo)、組織病理學(xué)分析以及尿液、血清和腎組織的代謝組學(xué)研究。結(jié)果:1.AAN大鼠的尿液代謝組學(xué)研究結(jié)果:在第4周、第8周和第12周分別鑒定出16、14和15個(gè)生物標(biāo)示物。生物化學(xué)途徑分析發(fā)現(xiàn)AA導(dǎo)致的腎損傷與檸檬酸循環(huán)、腸道微生物代謝、氨基酸代謝、嘌呤代謝和膽汁酸合成等擾亂有關(guān)。2.AAN大鼠血清代謝組學(xué)研究結(jié)果:牛磺鵝去氧膽酸、12-酮脫氧膽酸、溶血卵磷脂(15:0)和二十二碳六烯酸4個(gè)代謝產(chǎn)物為早期AAN的血清生物標(biāo)示物;溶血卵磷脂(22:5)、硫酸吲哚酚、尿酸和肌酐為晚期AAN大鼠血清生物標(biāo)示物;模型組大鼠血清中溶血磷脂酰乙醇胺(20:2)、膽酸、鵝去氧膽酸、胱硫醚亞砜和溶血卵磷脂(17:0)的含量在各時(shí)間點(diǎn)都發(fā)生顯著改變。生化途徑分析發(fā)現(xiàn)這些代謝產(chǎn)物主要與脂質(zhì)、氨基酸和嘌呤的代謝有關(guān)。3.AAN大鼠腎組織代謝組學(xué)研究結(jié)果:甘油三酯、磷脂酰膽堿和溶血卵磷脂等脂質(zhì)可作為AAN的能區(qū)分模型組與正常組的重要代謝產(chǎn)物,AAN不同階段的發(fā)病機(jī)理主要與脂肪酸、膽汁酸、甘油脂和磷脂等脂質(zhì)的代謝異常有關(guān);腎臟的病理組織學(xué)考察證明AA腎損傷過(guò)程中伴隨著炎癥和促氧化的激活,導(dǎo)致腎纖維化的發(fā)生。結(jié)論:代謝組學(xué)方法可用于AAN病理機(jī)理的研究,在AAN不同階段伴隨著不同代謝產(chǎn)物的改變。AAN的發(fā)病機(jī)理主要與腸道微生物代謝、氨基酸代謝、嘌呤代謝、膽汁酸代謝和脂質(zhì)代謝異常有關(guān)。
【學(xué)位單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2017
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

分別為０．４５％和２．６０％，表明ＵＰＬＣ－ＨＤＭＳ方法的精確度高、靈敏度高、重現(xiàn)性良??好，能夠滿足研宄要求。利用ＵＰＬＣ－ＨＤＭＳ方法，采用負(fù)離子模式獲得對(duì)照組和模??型組在給ＡＡ后第４周、第８周和第１２周的尿液ＢＰＩ色譜圖（圖２）。??０．５４??，．ｖ?４ｎ〇?９＆９６０６?…??（Ａ）?１（Ｘｈ?Ｉ?１６７．０１９８?＆〇〇?６．９５?７．４３?Ｓｆ??〇＿Ｊ?ＩＪＳＵ?ｌ１＾０２４２，＾，?，?１?１５ａ〇６１８?＿?Ｊｍ１２７－ＨＬ?ｉ?Ａｘ－??１．００?ＺＯＯ?３Ｊ００?４．００?５．００?６．００?７ｉ？?８．００?９Ｊ００??０．５４?ａｏｏ?Ｒ９５?ａ〇４??（ｕ）’ｔ?二?１Ｔ??■滬?ｌｌｊ?Ｈ／１０；１６７＇０１９７?２４２０１１８?方２＾１１?．?ｉ?＾＾ｉｒ．０７７５?ｉ７＾１８７．Ｗ６３ｊｉ＿ｌ３＾３９??１．００?ＺＯＯ?３．００?４．００?５．００?６．００?７．００?ａ〇０?９Ｄ０??８．８７??ｆＱ?１〇°］?ｎｏｉ?０?９６?＆１３?＾?０９７２??ｖ?；?ｊ?９ａ°＾４１９７ｆ１ｉ１９１０１８Ｇ?２８１?４０１?侃嚴(yán)?＾??Ｕ?■?■?■?＇?１?１?■?？?７?１?■?１?ｒ?１?１?■?■?ｎ?ｒ?ｅｒｒ?＿ｎ．?，?、一ｐｒｖ?ｒ￣ｒ?ｐＴ?１?Ｔ＇Ｔｉ?１?．門廠１．?＿?■?．?＿?１

Ｒ２值分別為０．７２，?０．６４和０．６８，Ｑ２值分別為０．９８，?０．９１和０．９４，說(shuō)明此分析方法??適應(yīng)性好，可預(yù)測(cè)性強(qiáng)。在上述條件下獲得的指紋圖譜經(jīng)ＰＣＡ分析所得Ｓｃｏｒｅ圖顯??示從第４周開(kāi)始模型組沿著／／７７軸逐漸偏移對(duì)照組，第丨２周達(dá)到最大偏移（

３給出了己鑒定代謝產(chǎn)物的詳細(xì)信息以及在ＡＡＮ大鼠尿液中的變化情況，其中一些??代謝產(chǎn)物如尿酸、犬尿酸、尿囊素、�；撬�、檸檬酸鹽、肌酐等，在我們以前的研究??中己報(bào)道。圖４是己鑒定的代謝產(chǎn)物硫酸吲哚酯和苯乙酰甘氨酸的ＭＳ和ＭＳＥ信息。??圖５Ａ－Ｃ是給藥后第４周、第８周和第１２周以尿液代謝輪廓為研宄對(duì)象，經(jīng)ＰＣＡ處??理所得的Ｓ－ｐｌｏｔ，圖中每一個(gè)點(diǎn)代表樣品尿液中檢測(cè)到的一個(gè)代謝產(chǎn)物，荷載點(diǎn)離中??心越近，它所代表的代謝產(chǎn)物在模型組和對(duì)照組的差異就越小；反之，荷載點(diǎn)離中心??越遠(yuǎn)，它所代表的代謝產(chǎn)物在兩組間的差異就越大。圖５Ｄ－Ｆ是對(duì)ＡＡＮ不同階段所??鑒定的代謝產(chǎn)物的相關(guān)分析，顯示了不同代謝產(chǎn)物的相關(guān)性。??（Ａ）?１００－ＭＳ?８０?２１２．°°１２?（Ｂ）１００］?ＭＳ?，?１９２?０６６１??！?！?２１３．００３４?＾?１９３０６９３??〇ｌ職?叫■，…她??６０?８０?１００?１２０?１４０?１６０?１８０?２００?２２０?２４０?６０?８０?１００?１２０?１４０?１６０?１８０?２００?２２０??＜ｎｎ?？?２１２．０００５?１ｆｙｉ?７４ｉ）２３８??１００?＾?＿２?１ＶＥ??７９．９５５７??步?８０５６３５?菸??！?！丄?：＇?１３２＿?１＿?！??．謂、＞．１４９２?」１６０嚴(yán)?酬１?歷?１３１．０３７３
【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2887858