2020年3月,我國原創(chuàng)降血糖天然藥物"桑枝總生物堿片"獲批上市,成為10幾年來我國首個獲批的中藥創(chuàng)新藥,也是糖尿病治療領域唯一有效組分天然藥物。在桑枝總生物堿的研發(fā)秉承中藥傳統(tǒng)理論并結(jié)合現(xiàn)代藥理學研究方法,以確定桑枝中具有降血糖作用的有效組分及評價其藥效特點及藥理作用機制,故桑枝總生物堿具有其他中藥不可比擬的作用靶點清晰、物質(zhì)基礎明確和降血糖作用顯著等特點,其廣泛的糖尿病治療綜合獲益優(yōu)于單純糖苷酶抑制劑,具有天然藥物獨特的多重藥理作用優(yōu)勢。本文從藥理學研究角度,回顧利用現(xiàn)代藥理學研究手段從"中藥寶庫"中尋找降糖藥物過程,以及采用現(xiàn)代藥理學手段及理念完善藥效學評價體系,并廣泛挖掘桑枝總生物堿多重藥理作用特點及潛在機制。評述利用現(xiàn)代藥理學研究理念,從天然藥物中獲取有效活性成分和新藥研究中需要突破的技術(shù)瓶頸和理念創(chuàng)新,旨在為創(chuàng)新中藥發(fā)展的"傳承精華、守正創(chuàng)新"提供參考。
【部分圖文】：

為證明源自傳統(tǒng)中藥的天然藥物也可以達到化學藥物的降糖療效，從酶學、整體動物和分子水平等多維度、多層次選用化學藥拜唐蘋作為陽性對照藥；從實驗動物模型選擇、給藥劑量和方式等多個環(huán)節(jié)，結(jié)合抗糖尿病藥物藥理學研究中豐富的藥效學評價經(jīng)驗，利用已建立的研究方法和技術(shù)平臺，較全面評價了桑枝總生物堿抑制糖苷酶的特點和整體抗糖尿病作用（圖3）。經(jīng)離體實驗確定桑枝總生物堿對雙糖酶活性有明顯的抑制作用，作用強于或與拜唐蘋相當。采用多種大小鼠模型驗證抗糖尿病作用，在藥效學評價時，除降糖作用外，對機體糖脂代謝、體重變化、肝腎功能及糖尿病并發(fā)癥等多方面進行觀察。在多種模型動物中，采用單次口服蔗糖及淀粉負荷試驗，在糖尿病小鼠多次給藥后的蔗糖及淀粉負荷試驗中，以及鏈脲霉素糖尿病大鼠長期給藥后，桑枝總生物堿均明顯降低淀粉或雙糖負荷后血糖，特別是長期給藥后桑枝總生物堿不僅降低糖尿病動物隨機血糖，還降低空腹血糖并減少尿糖含量，改善腎臟病理形態(tài)[15]。提示桑枝總生物堿可能通過多種作用途徑綜合改善糖尿病機體的代謝紊亂狀態(tài)。

近年來，基因組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白組學和代謝組學等組學技術(shù)開始用于中藥研究，合理整合和科學分析系統(tǒng)揭示中藥功效的物質(zhì)基礎和作用機制。另外，多組學技術(shù)聯(lián)合網(wǎng)絡/整合藥理學和生物信息學，以闡釋中藥多組分在分子水平的協(xié)同作用，結(jié)合整體藥物作用特點，揭示中藥藥理學機制及綜合獲益的物質(zhì)基礎。桑枝總生物堿片作為天然藥物具備多成分、多重藥理作用等特征，可進行深入的組分-效應研究（圖4），逐步證實桑枝總生物堿在T2DM治療中可達到綜合獲益的作用。在離體酶學實驗中采用酶促動力學結(jié)合分子對接等方法，深入分析桑枝總生物堿主要成分對各種糖苷酶抑制作用特點和分子水平結(jié)合特征[16]，探討其他藥理作用。在離體細胞水平發(fā)現(xiàn)桑枝總生物堿有效部位可增加葡萄糖刺激的胰島素分泌功能。進一步分析桑枝總生物堿及DNJ、FAG和DAB 3種主要組成成分，其中總生物堿在50 mg/ml濃度可上調(diào)葡萄糖刺激下小鼠胰島NIT-1細胞株胰島素分泌功能，DNJ、FAG在一定濃度下可直接促進NIT-1細胞胰島素分泌，提示桑枝總生物堿組分可能直接促進胰島素分泌的作用。

如圖5所示，在多種動物模型中，包括自發(fā)性T1DM和高脂飼料造模IR的動物模型顯示，桑枝總生物堿可長期穩(wěn)定控制隨機血糖，還可顯著改善體重、脂質(zhì)代謝異常、降糖激素的分泌及腸-胰島軸功能。KKAy小鼠長期給藥可影響其糞便中微生物菌群多樣性及分布，降低包括另枝菌屬、理研菌科、脫疏弧菌科等有害菌種的組成比例，其中多種菌屬于機體炎癥反應相關；顯著增加擬桿菌屬、韋榮球菌科、疣微菌科等有益菌種的組成比例，多個菌屬與腸道短鏈脂肪酸的生成及GLP-1分泌相關；促進葡萄糖刺激的胰島素分泌和GLP-1分泌功能；長期給藥可降低肥胖動物的體重；蛋白組學研究顯示，桑枝總生物堿對回腸組織中脂質(zhì)吸收相關蛋白和促炎因子有顯著抑制作用，抑制腸道對脂質(zhì)的吸收，減輕腸內(nèi)和腸系膜巨噬細胞的活化狀態(tài)和機體炎癥。另外，對高脂喂養(yǎng)的肥胖性C57小鼠模型也觀察到其調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常和改善胰島素分泌功能，具有降低體重作用，特別是與二甲雙胍聯(lián)合用藥時，可顯著減重綜合獲益。因此。桑枝總生物堿不僅顯示良好的調(diào)節(jié)糖脂代謝作用，還具有改善胰島功能及腸道微生態(tài)等多種藥理作用。四、小結(jié)
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