目的隨著社會的老齡化,AD已成為日益明顯的與年齡相關(guān)的退行性腦病。雖然AD的研究已超過百年,也取得了很大進(jìn)展,但防治策略仍然面臨許多挑戰(zhàn)。AD主要的神經(jīng)病理改變是蛋白質(zhì)的異常表達(dá)、加工和共沉積,最低程度上表現(xiàn)為AD基本病理變化的兩個蛋白Aβ和tau共沉積,相關(guān)級聯(lián)事件中的關(guān)鍵步驟等疾病確切發(fā)病機制仍未明確。然而在AD基本病理變化中不可忽視的是突觸對認(rèn)知的影響,除了突觸結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)蛋白,其中功能蛋白α7-nAchRs和mGluR相互作用(α7-nAchR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,參與維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及突觸可塑性。mGluR是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的谷氨酸受體,參與維持神經(jīng)元存活、突觸可塑性和神經(jīng)回路形成)在AD發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。中醫(yī)藥在對抗AD發(fā)揮不可或缺的作用。由補腎、化痰、益氣和活血藥物組成的抗AD中藥復(fù)方制劑金思維,具有療效持續(xù)時間長、改善記憶作用強和不良反應(yīng)少等特點。本文擬在既往工作基礎(chǔ)上進(jìn)一步從α7-nAchRs和mGluR相互作用的影響,探討中藥金思維對擬散發(fā)性AD小鼠認(rèn)知的改善作用,力圖簡要闡明金思維早期神經(jīng)保護(hù)作用機制。方法將120只C57/BL6J小鼠隨機分為:20只正常組(0.5%CMC);100只在第1天和第3天,雙側(cè)側(cè)腦室(在前囟后0.8mm、矢狀縫旁開1.5mm處)注射鏈尿佐菌素(Streptozotocin,STZ)3mg/kg(5μl),隨機分為模型組(0.5%CMC)、多奈哌齊組(0.92mg/kg溶于0.5%CMC)、金思維大劑量組(20mg/kg溶于0.5%CMC)、金思維中劑量組(10mg/kg溶于0.5%CMC)、金思維小劑量組(5mg/kg溶于0.5%CMC),每組20只,連續(xù)灌胃3個月。采用行為學(xué)(Morris水迷宮和跳臺)觀察小鼠學(xué)習(xí)能力和記憶保持能力;透射電鏡下觀察小鼠突觸超微結(jié)構(gòu)改變;免疫組織化學(xué)和Western-blot-法觀察α7-nAchR、mGluR5、PSD95及Shank1的表達(dá)與分布。結(jié)果1.Morris水迷宮結(jié)果顯示,金思維可以減少AD小鼠定向航行的游泳距離和潛伏期;跳臺實驗結(jié)果潛伏期增長,均表明金思維可以改善小鼠學(xué)習(xí)能力和記憶保持能力。2.電鏡結(jié)果顯示,模型組可見突觸外形模糊,結(jié)構(gòu)被破壞。突觸內(nèi)線粒體模糊,伴有嵴斷裂。與模型組相比,各干預(yù)組可見突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)基本正常,突觸間隙基本清晰正常。3.Western-blot和免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示,與正常組相比,模型組α7-nAchRs、PSD95和Shank1的表達(dá)和分布明顯減少(P0.01),mGluR5表達(dá)增多(P0.01或P0.05)。與模型組相比,各干預(yù)組α7-nAchRs、mGluR5、PSD95和Shank1的表達(dá)和分布都有不同程度的改善(P0.01或P0.05),均提示可能與金思維的神經(jīng)保護(hù)機制有關(guān)。結(jié)論復(fù)方中藥金思維連續(xù)灌胃3個月,可以提高散發(fā)性AD小鼠空間學(xué)習(xí)能力和記憶保持能力、改善神經(jīng)元及突觸超微結(jié)構(gòu)、提高突觸后膜結(jié)構(gòu)蛋白PSD95和Shank1在海馬中的表達(dá)和分布,進(jìn)而使突觸結(jié)構(gòu)間連接更加緊密,改善突觸可塑性。復(fù)方中藥金思維還可以改善突觸前膜功能蛋白α7-nAchR和突觸后膜功能蛋白mGluR5的表達(dá),改善突觸傳遞。因此,金思維改善散發(fā)性AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,可能與突觸結(jié)構(gòu)和功能有關(guān),并為AD的治療、臨床用藥提供了新的實驗依據(jù)。
【學(xué)位單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

金思維對各組小鼠潛伏期影響

各組小鼠定位航行游泳距離

各組小鼠定位航行潛伏期
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本文編號：2880288