綿馬酚(Aspidinol B)是從鱗毛蕨科鱗毛蕨屬植物中提取分離得到的有效成分,與其同分異構(gòu)體偽綿馬酚(Pseudoaspidinol B)同屬于間苯三酚類(lèi)化合物。研究表明,鱗毛蕨屬植物中的間苯三酚類(lèi)化合物具有抗菌、抗病毒的藥理活性,對(duì)于治療體癬、手足癬、股癬、甲癬等淺部真菌性疾病有較好的臨床作用[1]。實(shí)驗(yàn)室前期對(duì)鱗毛蕨科鱗毛蕨屬植物香鱗毛蕨間苯三酚類(lèi)化學(xué)成分的分離進(jìn)行大量研究,并對(duì)間苯三酚類(lèi)化合物進(jìn)行抗菌活性的篩選。其中,從香鱗毛蕨50%乙醇提取部位中分離得到綿馬酚,該化合物對(duì)紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)和須癬毛癬菌(Trichophyton mentagrophytes)的抑制作用較好。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,綿馬酚的制備工藝復(fù)雜、合成難度大,而其同分異構(gòu)體偽綿馬酚制備工藝簡(jiǎn)便,合成耗時(shí)短。因此,本文主要以建立和優(yōu)化偽綿馬酚的全合成路線(xiàn),修飾和改造偽綿馬酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)為目的,比較綿馬酚、偽綿馬酚及其合成中間體、結(jié)構(gòu)修飾后的偽綿馬酚衍生物的抑菌活性,篩選具備較好抑菌作用的先導(dǎo)化合物,并初步探討偽綿馬酚及間苯三酚類(lèi)化合物抗真菌作用的構(gòu)效關(guān)系,以期為間苯三酚類(lèi)抗真菌藥物的開(kāi)發(fā)和利用奠定基礎(chǔ)。具體研究?jī)?nèi)容如下:1、偽綿馬酚及衍生物的制備:以間苯三酚甲醛為起始原料,經(jīng)醛基還原得到2-甲基間苯三酚,再經(jīng)傅氏反應(yīng)得丁�；�,再對(duì)4位、6位羥基進(jìn)行選擇性芐基保護(hù),后與碘甲烷反應(yīng)將2位羥基甲基化,最后鈀碳催化脫去芐基保護(hù)得到偽綿馬酚;再?lài)L試以偽綿馬酚為原料進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造,利用丁酰氯、鄰氟苯磺酰氯對(duì)偽綿馬酚4位羥基進(jìn)行酯化反應(yīng),并且引入鹵代原子來(lái)提高化合物的親脂性,期望能在偽綿馬酚的基礎(chǔ)上進(jìn)一步增強(qiáng)藥物的膜透性,提高藥物吸收,從而獲得具有更高藥物活性及生物利用度的新型結(jié)構(gòu)化合物。2、綿馬酚的制備:采用硅膠柱色譜法和半制備高效液相色譜等,對(duì)香鱗毛蕨進(jìn)行分離純化,并依據(jù)波譜特征及理化性質(zhì)制備得到綿馬酚。3、各化合物的體外抗淺部真菌活性研究:對(duì)綿馬酚、偽綿馬酚及其合成中間體間苯三酚甲醛、2-甲基間苯三酚、3-甲基-2,4,6-三羥基苯丁酮、3-甲基-2,4,6-三羥基苯丁酮、3-甲基-4,6-二芐氧基-2-甲氧基苯丁酮以及偽綿馬酚結(jié)構(gòu)修飾后的衍生物丁酯偽綿馬酚和鄰氟苯磺酯偽綿馬酚共9個(gè)單體化合物進(jìn)行體外抗真菌活性研究,采用臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)推薦的《產(chǎn)孢絲狀真菌的液基稀釋法抗真菌藥物敏感性試驗(yàn)方案》(M38-A2)[2],測(cè)定各個(gè)單體化合物對(duì)紅色毛癬菌、須癬毛癬菌及犬小孢子菌(Microsporum Canis)的最小抑菌濃度(MIC),并通過(guò)比較所有化合物的抑菌活性差異,初步探討偽綿馬酚及其間苯三酚類(lèi)化合物抗真菌活性作用的構(gòu)效關(guān)系。研究結(jié)果:1、以間苯三酚甲醛為原料建立偽綿馬酚的全合成路線(xiàn)成功并且有效,總收率為0.53%,目標(biāo)化合物經(jīng)1H-NMR、13C-NMR、MS確證結(jié)構(gòu);并且,有效提高了偽綿馬酚的合成效率,縮短了偽綿馬酚的制備時(shí)間。利用丁酰氯、鄰氟苯磺酰氯對(duì)偽綿馬酚進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,最終得到了4位丁酯與鄰氟苯甲酯取代的兩個(gè)新的偽綿馬酚衍生物,我們將其命名為:丁酯偽綿馬酚和鄰氟苯磺酯偽綿馬酚,總收率分別為20%和22%,化合物經(jīng)1H-NMR、MS確證結(jié)構(gòu)。2、利用硅膠柱色譜法和半制備高效液相色譜對(duì)香鱗毛蕨進(jìn)行分離純化制備得到綿馬酚。化合物經(jīng)1H-NMR、13C-NMR、MS確認(rèn)結(jié)構(gòu)。3、9個(gè)化合物對(duì)紅色毛癬菌的MIC由高到低分別為:綿馬酚(20.00μg/mL)偽綿馬酚(28.28μg/mL)間苯三酚甲醛(40.00μg/m L)、3-甲基-2,4,6-三羥基苯丁酮(40.00μg/mL)丁酯偽綿馬酚(80.00μg/mL)鄰氟苯磺酯偽綿馬酚(160.00μg/m L)、2-甲基間苯三酚(160.00μg/mL)、3-甲基-4,6-二芐氧基-2-羥基苯丁酮(160.00μg/mL),、3-甲基-4,6-二芐氧基-2-甲氧基苯丁酮(160.00μg/m L)。對(duì)須癬毛癬菌的MIC由高到低分別為:綿馬酚(11.89μg/mL)偽綿馬酚(20.00μg/mL)3-甲基-2,4,6-三羥基苯丁酮(28.28μg/mL)間苯三酚甲醛(33.63μg/mL)丁酯偽綿馬酚(80.00μg/mL)鄰氟苯磺酯偽綿馬酚(160.00μg/m L)、2-甲基間苯三酚(160.00μg/mL)、3-甲基-4,6-二芐氧基-2-羥基苯丁酮(160.00μg/m L)、3-甲基-4,6-二芐氧基-2-甲氧基苯丁酮(160.00μg/m L)。對(duì)犬小孢子菌的MIC由高到低分別為:偽綿馬酚(10.00μg/mL)、綿馬酚(10.00μg/mL)間苯三酚甲醛(20.00μg/mL)3-甲基-2,4,6-三羥基苯丁酮(23.78μg/mL)鄰氟苯磺酯偽綿馬酚(160.00μg/m L)、2-甲基間苯三酚(160.00μg/m L)、丁酯偽綿馬酚(160.00μg/mL)、3-甲基-4,6-二芐氧基-2-羥基苯丁酮(160.00μg/m L)、3-甲基-4,6-二芐氧基-2-甲氧基苯丁酮(160.00μg/m L)。本實(shí)驗(yàn)利用化學(xué)合成的方法制備偽綿馬酚,相較從鱗毛蕨科鱗毛蕨屬植物中提取分離,制備耗時(shí)較短,操作較易,條件溫和,后處理操作不復(fù)雜。綜合三種常見(jiàn)而廣泛的致病真菌在淺部真菌病中的致病影響,以及本次試驗(yàn)中微量稀釋法測(cè)定各個(gè)化合物的最小抑菌濃度,表明偽綿馬酚和綿馬酚無(wú)論是對(duì)紅色毛癬菌、須癬毛癬菌還是對(duì)犬小孢子菌的抑菌作用都優(yōu)于其他化合物的抑菌作用,但結(jié)構(gòu)修飾后的偽綿馬酚衍生物雖然提高了其脂溶性,增強(qiáng)藥物對(duì)細(xì)胞膜的膜透性,但抑制真菌效果卻不明顯,這表明偽綿馬酚被修飾取代的4位羥基極可能為抗真菌活性的必須官能團(tuán),需要進(jìn)一步從偽綿馬酚的2-位甲氧基和1-位丁�；囊志钚詷�(gòu)效關(guān)系進(jìn)行研究和證明。從而可以更好的探索間苯三酚類(lèi)化合物的抑菌活性母核,為鱗毛蕨屬植物抗真菌新藥的研制提供理論依據(jù)。
【學(xué)位單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2017
【中圖分類(lèi)】：R284;R285
【部分圖文】：

1.2.2 天然產(chǎn)物常用結(jié)構(gòu)修飾方法新藥研發(fā)最關(guān)鍵的一步是對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，如何進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾是所有藥學(xué)工作者著力完成的工作�；衔锝Y(jié)構(gòu)修飾包括生物電子等排替換、骨架躍遷、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化、前藥、軟藥等，常用簡(jiǎn)單的方法主要包括刪減冗雜基團(tuán)、縮合、開(kāi)環(huán)、擴(kuò)環(huán)、改變親水性、脂溶性、改變二面角、增加位阻、生物電子等排替換等[24]。天然產(chǎn)物一般結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，常常需要對(duì)分子進(jìn)行剪切、替換、刪除操作進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，如此可以減少合成難度，探究了藥效基團(tuán)的可改造程度、最大程度的保留藥效團(tuán)[22]。例如，在對(duì)鎮(zhèn)痛藥嗎啡進(jìn)行優(yōu)化時(shí)，發(fā)現(xiàn)了苯基哌啶是呈現(xiàn)中樞鎮(zhèn)痛作用的藥效團(tuán)。于是在保留苯基哌啶的基礎(chǔ)上對(duì)五環(huán)體系簡(jiǎn)化為四環(huán)系嗎啡喃、三環(huán)系苯并嗎啡烷、二環(huán)系哌替烷。嗎啡的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化保留了強(qiáng)效陣痛效果，但并未完全消除副作用[25]，圖 1.2 為其結(jié)構(gòu)修飾路線(xiàn)。

圖 1.3 奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑結(jié)構(gòu)式前藥是指由藥物活性的原藥通過(guò)與化學(xué)基團(tuán)或片段經(jīng)共價(jià)鍵連接暫時(shí)成鍵，形成一個(gè)暫時(shí)無(wú)活性的新分子，待進(jìn)入藥物體內(nèi)后，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)刻和部位經(jīng)機(jī)體代謝作用，重新得到原藥而發(fā)揮藥效。前藥常用于改善原藥的藥代動(dòng)力學(xué)的缺點(diǎn)，如水溶性低、脂溶性低、化學(xué)穩(wěn)定性低、膜透性低、依從性較差、刺激性大等問(wèn)題[28]。如治療青光眼的β受體阻滯劑噻嗎洛爾，由于極性較強(qiáng)（pKa9.2）和脂溶性較差（lgP = -0.04），使其難以透過(guò)角膜，生物利用度較差，將其羥基酯化后得到的丁酰噻嗎洛爾，其脂溶性得到提高（lgP = 2.08），透過(guò)角膜能力增加了 4 到6 倍，進(jìn)入眼內(nèi)后再經(jīng)酶水解得到噻嗎洛爾而起效，丁酰噻嗎洛爾完美的利用了前藥的策略達(dá)到了定點(diǎn)釋放，且大大的提高了生物利用度，減少了給藥量，增加了患者依從性[29]。

圖 1.3 奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑結(jié)構(gòu)式前藥是指由藥物活性的原藥通過(guò)與化學(xué)基團(tuán)或片段經(jīng)共價(jià)鍵連接暫時(shí)成鍵，形成一個(gè)暫時(shí)無(wú)活性的新分子，待進(jìn)入藥物體內(nèi)后，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)刻和部位經(jīng)機(jī)體代謝作用，重新得到原藥而發(fā)揮藥效。前藥常用于改善原藥的藥代動(dòng)力學(xué)的缺點(diǎn)，如水溶性低、脂溶性低、化學(xué)穩(wěn)定性低、膜透性低、依從性較差、刺激性大等問(wèn)題[28]。如治療青光眼的β受體阻滯劑噻嗎洛爾，由于極性較強(qiáng)（pKa9.2）和脂溶性較差（lgP = -0.04），使其難以透過(guò)角膜，生物利用度較差，將其羥基酯化后得到的丁酰噻嗎洛爾，其脂溶性得到提高（lgP = 2.08），透過(guò)角膜能力增加了 4 到6 倍，進(jìn)入眼內(nèi)后再經(jīng)酶水解得到噻嗎洛爾而起效，丁酰噻嗎洛爾完美的利用了前藥的策略達(dá)到了定點(diǎn)釋放，且大大的提高了生物利用度，減少了給藥量，增加了患者依從性[29]。泮 托 拉 唑拉唑
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