雷公藤甲素被認(rèn)為是雷公藤制劑中最主要的活性成分,具有免疫抑制、抗炎、抗腫瘤等多種藥理活性。但雷公藤甲素自身存在毒性較大、水溶性差、治療窗口窄等成藥性缺陷,極大地限制了其臨床應(yīng)用。雷公藤甲素的毒性源自其產(chǎn)生藥效的作用機(jī)制,常規(guī)的結(jié)構(gòu)修飾很難改善其成藥性,因此,如何實(shí)現(xiàn)雷公藤甲素的減毒增效是目前迫切需要解決的問題。通過(guò)前藥設(shè)計(jì)策略,改善水溶性、提高藥物靶向性,有望解決雷公藤甲素成藥性差的問題。
【部分圖文】：

為了解決PG490-88和MC002體內(nèi)轉(zhuǎn)化不完全的問題,需要對(duì)雷公藤甲素C-14位的連接方式進(jìn)行優(yōu)化,以避免空間位阻對(duì)斷鍵速率的影響。2010年,Georg等[17]以甲縮醛作為連接臂在雷公藤甲素的C-14位引入磷酸基團(tuán),設(shè)計(jì)合成了水溶性前藥Minnelide(圖3)。Minnelide在體內(nèi)很容易被磷酸酯酶水解生成羥甲基中間體10,羥甲醚的結(jié)構(gòu)很不穩(wěn)定,會(huì)自動(dòng)水解釋放出雷公藤甲素。Minnelide在臨床上主要用于胰腺癌和難治性胃腸道惡性腫瘤的治療[18-19],在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中(共27例患者,其中17例為胰腺癌患者),Minnelide不僅表現(xiàn)出優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),靜脈給藥后30 min內(nèi)即可完全轉(zhuǎn)化成雷公藤甲素,而且表現(xiàn)出了較高的安全性,只有1名患者在最高劑量下出現(xiàn)可逆性小腦功能障礙[18]。得益于甲縮醛的連接方式,Minnelide進(jìn)入體內(nèi)后能夠迅速、完全地轉(zhuǎn)化成雷公藤甲素,便于劑量控制,提高了藥物的安全性和有效性。目前,Minnelide已經(jīng)進(jìn)入了用于治療難治性胰腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn),成為目前研究進(jìn)展最快的雷公藤甲素前藥。2 雷公藤甲素靶向性前藥

2018年,Patil等[21]通過(guò)在雷公藤甲素的C-14位引入醌丙酸結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)合成了靶向性前藥CX-23。由于在許多實(shí)體瘤中醌氧化還原酶1(NQO1)的表達(dá)量高于正常組織,CX-23在腫瘤組織中會(huì)被NQO1還原成羥基中間體16,該結(jié)構(gòu)中3個(gè)鄰近的甲基存在較大的排斥力,會(huì)使中間體16發(fā)生自發(fā)水解釋放出雷公藤甲素(圖5)。CX-23對(duì)正常肝細(xì)胞的毒性遠(yuǎn)小于雷公藤甲素,而對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞的增殖抑制活性與雷公藤甲素相似。當(dāng)加入NQO1抑制劑雙香豆素后,CX-23完全喪失對(duì)HepG2抑制活性,該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了CX-23本身沒有細(xì)胞毒性,需要依賴于NQO1的還原才能釋放出具有細(xì)胞毒性的雷公藤甲素。在小鼠HepG2異種移植瘤模型上,CX-23不僅表現(xiàn)出了顯著的抑瘤活性(與雷公藤甲素相當(dāng)),而且沒有出現(xiàn)明顯的毒副作用。雖然CX-23的C-14位酯鍵也存在空間位阻,但是中間體16存在較大分子內(nèi)排斥力,會(huì)促進(jìn)酯鍵的斷裂釋放出雷公藤甲素和穩(wěn)定的中間體17。因此,CX-23在小鼠體內(nèi)能夠完全轉(zhuǎn)化成雷公藤甲素。2.2 腎靶向前藥

2016年,Liu等[20]在雷公藤甲素的C-14位以琥珀酸酯鍵的連接方式偶聯(lián)葡萄糖得到了水溶性明顯增強(qiáng)的前藥13(圖4)。由于葡萄糖能夠特異性地識(shí)別腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUTs),通過(guò)設(shè)計(jì)葡萄糖偶聯(lián)的前藥能夠?qū)崿F(xiàn)藥物在惡性腫瘤部位的精準(zhǔn)釋放。其中前藥13對(duì)HEK293T細(xì)胞表現(xiàn)出較好的抗增殖活性(IC50=268 nmol/L),而且能夠選擇性地作用于GLUTs高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。在小鼠前列腺移植瘤模型上,前藥13比雷公藤甲素的抑瘤效果更好,耐受劑量更高,并且停藥后3周都未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。但是前藥13的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不理想,通過(guò)分析HEK293T細(xì)胞裂解物的化學(xué)成分,發(fā)現(xiàn)了大量的中間體11,并且隨著時(shí)間的延長(zhǎng),中間體11逐漸增多,而雷公藤甲素的含量增加卻較慢。分析原因可能與PG490-88類似,C-14位空間位阻較大,阻礙了酯酶對(duì)酯鍵的水解,導(dǎo)致中間體11在體內(nèi)不能完全轉(zhuǎn)化成雷公藤甲素。2018年,Patil等[21]通過(guò)在雷公藤甲素的C-14位引入醌丙酸結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)合成了靶向性前藥CX-23。由于在許多實(shí)體瘤中醌氧化還原酶1(NQO1)的表達(dá)量高于正常組織,CX-23在腫瘤組織中會(huì)被NQO1還原成羥基中間體16,該結(jié)構(gòu)中3個(gè)鄰近的甲基存在較大的排斥力,會(huì)使中間體16發(fā)生自發(fā)水解釋放出雷公藤甲素(圖5)。CX-23對(duì)正常肝細(xì)胞的毒性遠(yuǎn)小于雷公藤甲素,而對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞的增殖抑制活性與雷公藤甲素相似。當(dāng)加入NQO1抑制劑雙香豆素后,CX-23完全喪失對(duì)HepG2抑制活性,該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了CX-23本身沒有細(xì)胞毒性,需要依賴于NQO1的還原才能釋放出具有細(xì)胞毒性的雷公藤甲素。在小鼠HepG2異種移植瘤模型上,CX-23不僅表現(xiàn)出了顯著的抑瘤活性(與雷公藤甲素相當(dāng)),而且沒有出現(xiàn)明顯的毒副作用。雖然CX-23的C-14位酯鍵也存在空間位阻,但是中間體16存在較大分子內(nèi)排斥力,會(huì)促進(jìn)酯鍵的斷裂釋放出雷公藤甲素和穩(wěn)定的中間體17。因此,CX-23在小鼠體內(nèi)能夠完全轉(zhuǎn)化成雷公藤甲素。
【參考文獻(xiàn)】

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