二氫楊梅素(dihydromyricetin,DMY)是藤茶中的主要活性成分,其含量高達30%以上,具有抗炎、降血糖、改善胰島素抵抗、改善血脂代謝等多種藥理活性,然而DMY溶解性差,體內(nèi)吸收不佳,口服給藥后生物利用度低,因而需通過制劑技術(shù)來改善其口服生物利用度。目前報道的DMY新劑型有包合物、脂質(zhì)體、微乳、納米膠束等,盡管在一定程度上改善DMY的溶解性,但缺乏相關(guān)的藥動學研究,也尚未通過藥效學實驗證明DMY的生物利用度得到改善。因此,本課題將采用磷脂復合物技術(shù)制備DMY磷脂復合物,并從體外內(nèi)進行表征,為DMY的新藥開發(fā)和臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。本課題的主要研究內(nèi)容分為以下三個章節(jié):第一章DMY磷脂復合物的制備及表征目的:制備DMY磷脂復合物,并對其進行體外表征。方法:首先,建立了定量檢測磷脂復合物中DMY含量的高效液相色譜方法;其次,采用溶劑揮發(fā)法制備DMY磷脂復合物,并以DMY的結(jié)合率為指標對制備工藝進行優(yōu)化;再次,通過粉末衍射、差示熱掃描、掃描電鏡、紅外光譜法等方法對DMY磷脂復合物進行物相鑒別,最后,考察DMY磷脂復合物中DMY的載藥量、溶解性及水溶液中的特征。結(jié)果:(1)在該方法下,不存在干擾DMY含量測定的其他信號峰,DMY在5.61~56.1μg/m L濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,DMY的檢測限和定量限分別為0.0561μg/m L、0.1683μg/m L,精密度實驗和重復性實驗的RSD值分別為0.62%、1.09%(n=6),低中高不同濃度的加樣回收率的RSD值分別為1.02%、1.23%和0.48%;(2)在磷脂復合物中,DMY以無定形態(tài)充分分散于磷脂中,同時,DMY的羥基與磷脂的極性基團之間存在一定相互作用力;(3)磷脂復合物中DMY的平均載藥量為25.92%,與DMY相比,DMY磷脂復合物的水溶性提高了1.68倍。在水溶液中,磷脂復合物的粒徑為231.8±7.65 nm,多分散性系數(shù)為0.206±0.024,ζ電位-60.78±5.86 mv。結(jié)論:(1)建立的高效液相色譜法專屬性良好、線性關(guān)系良好、精密度和準確度高;(2)DMY磷脂復合物成功制備,磷脂復合物技術(shù)能夠有效改善DMY的溶解性。第二章DMY磷脂復合物在正常大鼠及T2DM大鼠體內(nèi)藥動學研究目的:考察DMY磷脂復合物在正常大鼠和T2DM大鼠中的藥代動力學特征,同時,考察在T2DM狀態(tài)下,DMY及DMY磷脂復合物的藥動學參數(shù)變化情況。方法:高脂飼料喂養(yǎng)聯(lián)合腹腔注射鏈脲霉素構(gòu)建T2DM大鼠模型,采用LC-MS/MS檢測正常大鼠及T2DM大鼠在灌胃給藥后DMY的血藥濃度。結(jié)果:(1)在正常大鼠中,與游離DMY組相比,DMY磷脂復合物組的最大血藥濃度、藥時曲線面積顯著增大,體內(nèi)清除率和表觀分布容積顯著降低。同樣的變化規(guī)律也在T2DM大鼠中觀察到;(2)與正常大鼠相比,T2DM狀態(tài)下,游離DMY的最大血藥濃度顯著增高,藥時曲線面積顯著增大,體內(nèi)清除率和表觀分布容積顯著降低。DMY磷脂復合物也具有同樣的變化規(guī)律。結(jié)論:磷脂復合物技術(shù)能夠提高DMY的口服生物利用度,有望開發(fā)成為一種的藥物遞送系統(tǒng)。此外,在T2DM狀態(tài)下,DMY及DMY磷脂復合物的藥代動力學參數(shù)發(fā)生顯著變化,這其中的機制有待深入研究。第三章DMY磷脂復合物降糖活性研究目的:考察DMY磷脂復合物在T2DM小鼠體內(nèi)的降糖活性。方法:通過高脂飼料喂養(yǎng)聯(lián)合腹腔注射鏈脲霉素構(gòu)建T2DM小鼠模型。造模成功后,進行低高劑量的DMY、DMY磷脂復合物、DMY-磷脂混合物以及磷脂、二甲雙胍灌胃給藥,每周一次監(jiān)測小鼠體重變化,每兩周一次檢測小鼠的空腹血糖變化情況。在此基礎(chǔ)上,進行糖耐量實驗,并檢測小鼠的血清胰島素和血脂水平。結(jié)果:正常組小鼠體重增長,空腹血糖無顯著變化;T2DM小鼠的體重降低,長期藥物干預后,二甲雙胍、DMY及DMY磷脂復合物能夠顯著緩解糖尿病小鼠的體重下降,降低T2DM小鼠的空腹血糖。二甲雙胍、DMY及DMY磷脂復合物能夠顯著改善T2DM誘導的葡萄糖耐量異常,改善T2DM小鼠的胰島素抵抗和血脂代謝。結(jié)論:DMY及DMY磷脂復合物能夠在一定程度上改善T2DM,有望開發(fā)成為治療T2DM的新藥。
【學位單位】：華中科技大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R283.6;R285
【部分圖文】：

圖 1-1 不同樣品在波長 290 nm 下的 HPLC 圖（A：HSPC 溶液，B：DMY 對照品，C：DMY-HSPC 復合物）4.1.2 線性關(guān)系考察在該色譜條件下，DMY 對照品溶液的濃度 C 和峰面積 A 如表 1-1 所示，以 DMY峰面積（Y）對濃度（X）進行線性回歸分析（見圖 1-2），得 DMY 標準曲線線性回歸方程 Y=33927X-4210.3，R2=0.9996，表明 DMY 在 5.61 μg/mL ~ 56.1 μg/mL 濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。表 1-1 二氫楊梅素對照品溶液濃度及峰面積濃度（μg/mL） 5.61 11.22 22.44 33.66 44.88 56.10峰面積 A 191811 375153 760416 1132789 1497997 1916765

圖 1-2 二氫楊梅素濃度-峰面積的線性關(guān)系圖4.1.3 定量限考察精密量取 5.61 μg/mL 的 DMY 對照品溶液 0.3 mL， 用流動相稀釋至 10 mL 后，在該色譜條件下經(jīng) HPLC 檢測，信噪比 S/N 約為 10，因此，DMY 在該色譜條件下的定量限（LOQ，limit of quantitation）為 0.1683 μg/mL。4.1.4 檢測限考察當 5.61 μg/mL 的 DMY 對照品溶液用流動相稀釋 100 倍后，在該色譜條件下經(jīng)HPLC 檢測，信噪比 S/N 約為 3，因此，DMY 在該色譜條件下的檢測限（LOD，limitof detection）為 0.0561 μg/mL。4.1.5 儀器精密度考察同一份 DMY 對照品溶液（濃度為 5.61 μg/mL）連續(xù)進樣 6 次，DMY 峰面積 A見表 1-2，平均峰面積為 192220，其 RSD 值為 0.62%，小于 2%，表明儀器精密度良

華 中 科 技 大 學 碩 士 學 位 論 文.09 1.3102 1.2114 2.5197 99.85.68 1.4620 1.2114 2.6734 99.99100.63 1.49 1.4131 1.2114 2.6494 102.05.49 1.4131 1.4133 2.8648 102.71.33 1.3719 1.4133 2.8104 101.78102.32 0.69 1.4646 1.4133 2.9130 102.48脂比對二氫楊梅素復合率的影響
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