研究背景張仲景《傷寒論》在葛根芩連湯中有相關(guān)記載,先煎葛根,后納諸藥。小檗堿(Berberine)為方中黃連的主要有效成分,屬于異喹啉的衍生物,常用其鹽酸鹽。小檗堿具有抗菌譜較廣、毒性和副作用較小等特點(diǎn),但其水溶性差是制約其使用的重要因素。因此,探究出小檗堿的溶解機(jī)制是該領(lǐng)域的當(dāng)務(wù)之急。而葛根屬根莖類藥材,含有大量淀粉。淀粉(Amylum)是一種常用藥用輔料,經(jīng)糊化之后,淀粉粒中有序及無(wú)序(晶質(zhì)與非晶質(zhì))態(tài)的淀粉分子之間的氫鍵斷開(kāi),淀粉粒膨脹至原始體積的50~100倍,分散于水中,這可能對(duì)小檗堿的溶解有影響。目的研究葛根芩連湯中小檗堿的溶解機(jī)制,探究小檗堿與可能與水分子之間發(fā)生反應(yīng)的各個(gè)位點(diǎn)性質(zhì),考察湯劑中葛根先煎的變化,并進(jìn)行直鏈淀粉與小檗堿分子相互作用分子動(dòng)力學(xué)模擬。方法(1)小檗堿與水分子間相互作用的量子力學(xué)計(jì)算:利用Gaussian軟件以DET-B3LYP/6-31G(d)方法模擬小檗堿可能與水相互作用的結(jié)合位點(diǎn),優(yōu)化小檗堿水合二聚體的幾何結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu),分析它們的幾何構(gòu)型、電荷分布及轉(zhuǎn)移、自然鍵軌道、結(jié)合能和熱力學(xué)性質(zhì)等。(2)鹽酸小檗堿溶解度測(cè)定及淀粉煎出量考察。采用雙波長(zhǎng)分光光度法測(cè)定不同煎煮時(shí)間葛根中淀粉的煎出量,采用紫外分光光度法測(cè)定淀粉對(duì)黃連中有效成分煎出量的影響,比較不同煎煮方法下葛根芩連湯酸堿度變化,考察淀粉及糊化淀粉對(duì)鹽酸小檗堿溶解度影響,透射電鏡觀察淀粉及糊化淀粉形態(tài)。(3)直鏈淀粉分子與小檗堿相互作用的分子動(dòng)力學(xué)模擬,利用Materials Studio8.0軟件,在Compass力場(chǎng)下,分別模擬優(yōu)化直鏈淀粉及直鏈淀粉片段的結(jié)構(gòu)和性質(zhì),模擬直鏈淀粉片段與小檗堿單體之間的相互作用,分析其結(jié)構(gòu)及相互作用能等性質(zhì)。結(jié)果(1)成功模擬優(yōu)化了小檗堿,水及二聚體(Ⅰ~Ⅺ)的結(jié)構(gòu),比較各個(gè)水結(jié)合位點(diǎn)的性質(zhì),接觸點(diǎn)(C-H…O)距離最短屬于二聚體Ⅵ,距離為0.237 5 nm,最大結(jié)合能及穩(wěn)定化能分別為-28.10 kJ·mol~(-1)與6.527 kJ·mol~(-1)。(2)隨著葛根的煎煮時(shí)間增加,直鏈淀粉的煎出濃度由0.4256?0.008 mg·mL~(-1)增加至4.246?0.079 mg·mL~(-1)。黃連煎出液中有效成分(以鹽酸小檗堿計(jì))含量為1.960?0.073 mg·mL~(-1),加入0.2 g淀粉的煎出液有效成分含量為2.857?0.062 mg·mL~(-1)。在不同煎煮方法下葛根芩連湯的pH值變化范圍在5.41~5.81之間。鹽酸小檗堿4 h溶解度為3.005?0.005 mg·mL~(-1),加入淀粉的鹽酸小檗堿4 h溶解度為3.047?0.008 mg·mL~(-1),加入糊化淀粉的鹽酸小檗堿4 h溶解度為3.836?0.027 mg·mL~(-1)。淀粉顆粒棱角圓滑,為多面體形,呈分散分布。糊化淀粉顆粒呈不定形,顆粒形態(tài)基本全部被破壞,淀粉顆粒間出現(xiàn)了明顯的黏連現(xiàn)象,分布也更為緊密,分布近似網(wǎng)眼狀結(jié)構(gòu)。(3)對(duì)于不同溫度的直鏈淀粉片段,優(yōu)化后的分子形態(tài)結(jié)構(gòu)均有不同程度的舒展,相比較于常溫(298.15 K),高溫(373.15 K)的直鏈淀粉片段模擬優(yōu)化后的分子舒展程度更高。對(duì)于共混體系,形態(tài)結(jié)構(gòu)上,小檗堿分子嵌入373.15 K的直鏈淀粉片段一端的疏水空腔中。而在能量上,高溫(373.15 K)糊化處理后的直鏈淀粉片段與小檗堿共混體系的非鍵能,氫鍵能和范華德力等均大于常溫(298.15 K)。結(jié)論小檗堿與水結(jié)合位點(diǎn)中最活躍的位點(diǎn)是C_(18)-H_(19),所形成二聚體中最穩(wěn)定結(jié)構(gòu)為二聚體Ⅵ;葛根中直鏈淀粉煎出量隨煎煮時(shí)間增加而增大,支鏈淀粉煎出量沒(méi)有明顯變化,糊化淀粉顆粒間出現(xiàn)了明顯的黏連現(xiàn)象,分布近似網(wǎng)眼狀結(jié)構(gòu)。隨著加入淀粉量的增多,黃連中有效成分(以鹽酸小檗堿計(jì))煎出量不斷增多。加入糊化淀粉對(duì)鹽酸小檗堿溶解有較大的提高,未糊化淀粉則和未加入淀粉組無(wú)明顯差異,糊化處理后的淀粉對(duì)鹽酸小檗堿溶解有促進(jìn)作用;在形態(tài)與能量方面,相比較于常溫下(298.15 K)直鏈淀粉片段,高溫(373.15 K)糊化處理后的直鏈淀粉片段與小檗堿結(jié)合相對(duì)緊密,對(duì)小檗堿的結(jié)合能力及吸附能力比較強(qiáng)。
【學(xué)位單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R283
【部分圖文】：

與水分子間相互作用的量子力ne）是來(lái)源于黃連（Coptis chinensis Fra堿，呈黃色針狀結(jié)晶，分子式為[C20H18N5℃，具有抗炎、抗菌、抗腫瘤等多種活損傷等的治療[46]。但是由于小檗堿的水溶。小檗堿具有異喹啉生物堿類物質(zhì)化學(xué)結(jié)有可能和水分子形成分子間氫鍵，因此分子體系的模擬結(jié)構(gòu)，通過(guò)比較分子之間的性質(zhì)，來(lái)揭示相互作用的本質(zhì)，對(duì)了解Ⅲ ⅣⅤ

11圖 2-2 優(yōu)化后的小檗堿，水和二聚體（Ⅰ~Ⅺ）的結(jié)構(gòu)及其原子標(biāo)號(hào)Fig.2-2 The optimized geometries and atonmic numbering of Berberine, H2O and dimer(Ⅰ~Ⅵ）二聚體Ⅺ

廣東藥科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文試品制備稱取葛根飲片 16 g，加入 10 倍量純水，加熱至沸騰，煮沸后保持 1 mL 藥液，冷卻定溶于 50 mL 容量瓶中，即得。試劑制備稱取碘化鉀 2.00 g，溶于少量純水，再加入碘 0.2 g，完全溶解之后，定容于 100 mL 容量瓶中，即得。波長(zhǎng)確定淀粉和碘發(fā)生絡(luò)合作用形成成藍(lán)色絡(luò)合物，支鏈淀粉和碘發(fā)生絡(luò)合色絡(luò)合物。采用紫外分光光度計(jì)對(duì)淀粉對(duì)照品進(jìn)行掃描得紫外吸收，確定直鏈淀粉測(cè)定波長(zhǎng) 695 nm，參比波長(zhǎng) 726 nm。支鏈淀粉測(cè)，參比波長(zhǎng) 721 nm。
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本文編號(hào)：2863737