目的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(Posttraumatic stress disorder,PTSD)是指個(gè)體遭遇一個(gè)或多個(gè)災(zāi)難性事件,諸如戰(zhàn)爭、死亡威脅、各種身心創(chuàng)傷、暴力犯罪等所導(dǎo)致的一種嚴(yán)重應(yīng)激疾病。近幾年來,隨著自然災(zāi)害、戰(zhàn)爭沖突、社會暴力及工作生活壓力的增加,使PTSD的發(fā)病率逐漸上升,嚴(yán)重危害了患者個(gè)人的生活質(zhì)量甚至威脅了整個(gè)社會的穩(wěn)定。目前,對PTSD的治療方法多為心理治療及藥物治療,其中SSRI類抗抑郁藥物已成為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的一線藥物,但這類藥物存在著在臨床治療效果有限、不同程度的副作用,甚至部分藥物還會造成藥物成癮現(xiàn)象。因此,明確PTSD的發(fā)病機(jī)制及相應(yīng)有效地治療措施迫在眉睫。古今研究表明溫膽湯理氣化痰、利膽和胃,是防治PTSD的優(yōu)選方劑,課題組前期的研究已經(jīng)證明了溫膽湯對PTSD療效確切。然對"驚則神出于舍""神發(fā)于心而交于腎,則神清而不搖。神不交精,是生驚悸"的心腎不交、神氣浮越的情況則力量較弱,對此《四圣心源》中的金鼎湯提供了思路,溫膽湯與金鼎湯合方,組成鎮(zhèn)驚溫膽湯,著重改善PTSD的驚恐癥狀。因此本研究旨在完善中醫(yī)對PTSD的認(rèn)識,并從"痰氣膠結(jié),膽胃不和,神氣浮越,心腎不交"這一病機(jī)出發(fā),選用鎮(zhèn)驚溫膽湯。采用整體實(shí)驗(yàn)的方法,進(jìn)一步明確鎮(zhèn)驚溫膽湯治療PTSD的藥效靶標(biāo),進(jìn)而從不同層次的探討其對ORX系統(tǒng)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制,為以后PTSD的發(fā)病機(jī)制及臨床診療等提供新的思路。方法1首先通過對古代文獻(xiàn)中與"驚恐"相關(guān)理論的梳理,探討PTSD與五臟的關(guān)系,通過對PTSD病因、病機(jī)與臨床表現(xiàn)的分析,并且著重于"痰氣膠結(jié),膽胃不和,神氣浮越,心腎不交"這一核心病機(jī),參閱古文獻(xiàn)與現(xiàn)代研究,將溫膽湯與金鼎湯進(jìn)行合并組方,組成鎮(zhèn)驚溫膽湯。2采用中藥指紋圖譜對三批鎮(zhèn)驚溫膽湯浸膏的相似度進(jìn)行檢測,以確保鎮(zhèn)驚溫膽湯整體質(zhì)量。3本研究采用SPS模型的方法作為應(yīng)激源,通過曠場試驗(yàn)、僵立實(shí)驗(yàn)、Elisa實(shí)驗(yàn)及透射電鏡的實(shí)驗(yàn)方法,從生理狀態(tài)—行為改變兩個(gè)層面對PTSD模型進(jìn)行評價(jià),并在此基礎(chǔ)上對探討鎮(zhèn)驚溫膽湯的調(diào)節(jié)機(jī)制。4從腦脊液—基因?qū)用?使用Elisa實(shí)驗(yàn)及real time PCR實(shí)驗(yàn)技術(shù),探討PTSD模型及鎮(zhèn)驚溫膽湯對ORX系統(tǒng)介導(dǎo)的突觸可塑性變化的調(diào)節(jié)機(jī)制與作用靶點(diǎn)。結(jié)果1三批鎮(zhèn)驚溫膽湯樣品的色譜圖基本一致�？捎糜趯�(shí)驗(yàn)研究。2通過曠場試驗(yàn)及僵立實(shí)驗(yàn),從行為學(xué)層面,曠場試驗(yàn)的結(jié)果為大鼠經(jīng)SPS模型7d后,在直立次數(shù)、總運(yùn)動距離、穿格次數(shù)、中央格停留時(shí)間及最大運(yùn)動距離方面,模型組和正常組相比有顯著差異(P0.05)。鎮(zhèn)驚溫膽湯、溫膽湯、帕羅西汀組與模型組相比,在直立次數(shù)、總運(yùn)動距離、穿格次數(shù)、中央格停留時(shí)間及最大運(yùn)動距離均有顯著差異(P0.05)。鎮(zhèn)驚溫膽湯組與溫膽湯、帕羅西汀對照組相比,在直立次數(shù)、總運(yùn)動距離、穿格次數(shù)、中央格停留時(shí)間及最大運(yùn)動距離方面無顯著差異。其中,鎮(zhèn)驚溫膽湯組在直立次數(shù)、穿格次數(shù)、中央格停留時(shí)間及最大運(yùn)動距離方面與模型組相比有極顯著差異(P0.01),作用優(yōu)于帕羅西汀組。鎮(zhèn)驚溫膽湯組在穿格次數(shù)、最大運(yùn)動距離方面與模型組相比有極顯著差異(P0.01),作用優(yōu)于溫膽湯。僵立實(shí)驗(yàn)的結(jié)果為大鼠經(jīng)SPS7d后,模型組與正常組相比,大鼠的僵立時(shí)間明顯的增加,具有極顯著性差異(P0.01),鎮(zhèn)驚溫膽湯、溫膽湯、西藥帕羅西汀組與模型組相比,均有極顯著性差異(P0.01);其中,鎮(zhèn)驚溫膽湯組在大鼠僵立時(shí)間方面與帕羅西汀組相比無顯著差異,與溫膽湯組相比有顯著差異(P0.05)。3分別從應(yīng)激激素及腦功能形態(tài)變化兩方面對SPS造模法復(fù)制PTSD的模型的生理狀態(tài)進(jìn)行評價(jià),并在此基礎(chǔ)上,探討鎮(zhèn)驚溫膽湯的調(diào)節(jié)作用。血清皮質(zhì)酮Elisa實(shí)驗(yàn)結(jié)果為經(jīng)SPS造模7d后,大鼠血清皮質(zhì)酮濃度,模型組大鼠明顯升高,與正常組相比有極顯著差異(P0.01)。鎮(zhèn)驚溫膽湯、溫膽湯、帕羅西汀組與模型組相比均有顯著差異(P0.05)。其中,鎮(zhèn)驚溫膽湯與模型組相比有極顯著差異(P0.01)。鎮(zhèn)驚溫膽湯組與帕羅西汀組、溫膽湯相比有顯著差異(P0.05),與溫膽湯組相比有極顯著差異(P0.01)。但各用藥組與正常相比仍有極顯著差異(P0.01)。血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)Elisa實(shí)驗(yàn)結(jié)果為經(jīng)SPS后,模型組大鼠血清NSE濃度明顯升高,與正常組相比有極顯著差異(P0.01)。鎮(zhèn)驚溫膽湯、溫膽湯、帕羅西汀組與模型組相比均有極顯著差異(P0.01)。其中,鎮(zhèn)驚溫膽湯組與溫膽湯組相比有顯著差異(P0.05)。透射電鏡觀察的結(jié)果為:正常組大鼠前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元具有完整、清晰的神經(jīng)元形狀及核膜,并且其染色質(zhì)均勻分布。模型組的前額葉皮質(zhì)的神經(jīng)元細(xì)胞核變形,核膜多處有皺褶、下陷的形態(tài)學(xué)改變。染色質(zhì)固縮于核膜下且分布極為不均勻。各用藥組的神經(jīng)元有所改善;模型組大鼠海馬的神經(jīng)元染色質(zhì)分布極為均勻,并且多數(shù)固縮于核膜下,大部分為新月形改變,細(xì)胞核的核膜皺褶或下陷,甚者細(xì)胞核發(fā)生變形。正常組大鼠海馬神經(jīng)元的形狀較完整清晰,染色質(zhì)均勻分布,核膜也較清晰。各用藥組的神經(jīng)元與模型組均不同程度的所改善。4通過Elisa實(shí)驗(yàn)檢測腦脊液Orexin A及OrexinB實(shí)驗(yàn)結(jié)果為,模型組大鼠腦脊液OrexinA、OrexinB的含量均升高,與正常組相比有極顯著差異(P0.01)。鎮(zhèn)驚溫膽湯、溫膽湯、帕羅西汀組與模型組相比較均有顯著差異(P0.05)。其中,在下調(diào)腦脊液Orexin A方面,鎮(zhèn)驚溫膽湯、溫膽湯、帕羅西汀組與模型組相比均有極顯著差異(P0.01)。在下調(diào)腦脊液OrexinB方面,鎮(zhèn)驚溫膽湯、溫膽湯、帕羅西汀組與模型組相比有顯著(P0.05)。其中,鎮(zhèn)驚溫膽湯組與模型組相比有極顯著差異(P0.01)。realtimePCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果為PTSD模型組大鼠OX1R及OX2R在HIP、PFC、以及AMY中均有不同程度地下降,與正常組相比均有極顯著差異(P0.01)。數(shù)據(jù)顯示,西藥對照帕羅西汀組在PFC及AMY中對OX1R、OX2R的基因表達(dá)起了明顯的調(diào)控作用,與模型組相比有極顯著差異(P0.01),在HIP中,僅表現(xiàn)出對OX1R的基因表達(dá)起了明顯的調(diào)控作用(P0.05)。中藥復(fù)方鎮(zhèn)驚溫膽湯組在PFC及AMY中對OX1R、OX2R的基因表達(dá)起了明顯的調(diào)控作用,與模型組相比有極顯著差異(p0.01),在HIP中,未表現(xiàn)出對OX1R、OX2R的基因表達(dá)了明顯的調(diào)控作用,并且在對OX1R的基因表達(dá)了明顯的調(diào)控作用,與帕羅西汀組相比較有極顯著差異(P0.01)。中藥復(fù)方鎮(zhèn)驚溫膽湯在AMY中對OX1R、OX2R的基因表達(dá)起了明顯的調(diào)控作用,與溫膽湯組相比有顯著的差異(P0.05),作用優(yōu)于溫膽湯組。在PFC中對OX1R的基因表達(dá)起了明顯的調(diào)控作用,與溫膽湯組相比較有顯著差異(P0.05)。結(jié)論1從行為學(xué)及生理狀態(tài)兩個(gè)層面,證明單次延長應(yīng)激法(SPS)能較好的復(fù)制PTSD大鼠的驚恐、焦慮等情緒表現(xiàn)。鎮(zhèn)驚溫膽湯在行為學(xué)及生理狀態(tài)兩個(gè)層面,其調(diào)節(jié)作用與帕羅西汀、溫膽湯組無顯著差異,且優(yōu)于溫膽湯。說明鎮(zhèn)驚溫膽湯在改善PTSD所致的大鼠行為及生理狀態(tài)異常改變這兩方面優(yōu)于溫膽湯。2腦脊液的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明PTSD會影響大鼠腦脊液中OrexinA、OrexinB含量變化。realtimePCR實(shí)驗(yàn)表明,PTSD樣大鼠皮質(zhì)邊緣不同腦區(qū)OX1R、OX2R受體的含量和基因水平的變化趨勢基本一致,出現(xiàn)明顯的下降。提示由于單次延長應(yīng)激法的干預(yù),腦內(nèi)的興奮性O(shè)RX神經(jīng)元的高度激活,造成大鼠恐懼、焦慮等應(yīng)激癥狀。在PTSD的應(yīng)激過程中,腦脊液中OrexinA、OrexinB水平的上升及OX1R、OX2R受體含量的降低,進(jìn)而導(dǎo)致不同腦區(qū)興奮性O(shè)RX神經(jīng)元的過度激活,進(jìn)而導(dǎo)致焦慮、恐懼等PTSD應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生。3鎮(zhèn)驚溫膽湯與溫膽湯均可改善PTSD恐懼焦慮等癥狀,說明理氣化痰法的中醫(yī)類方均可改善PTSD的恐懼、焦慮的癥狀。綜合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果,鎮(zhèn)驚溫膽湯在改善PTSD恐懼焦慮癥狀上優(yōu)于溫膽湯,說明在理氣化痰、利膽和胃的基礎(chǔ)之上,同時(shí)注重?cái)筷帩撽?交通心腎這一中醫(yī)療法更能有效地改善PTSD的焦慮、恐懼等癥狀。其作用點(diǎn)可能與位于ORX系統(tǒng)的OrexinA、OrexinB及OX1R、OX2R受體的調(diào)控有關(guān)。
【學(xué)位單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2017
【中圖分類】：R285.5
【文章目錄】：
摘要
Abstract
主要中英文縮略語
前言
第一部分 文獻(xiàn)綜述
    綜述一 PTSD的現(xiàn)代研究概況
        1 PTSD的國內(nèi)外的流行病學(xué)的研究概況
        2 PTSD的臨床表現(xiàn)和危害
        3 PTSD的現(xiàn)代病理研究機(jī)制
        4 PTSD的治療措施
        5 小結(jié)
        參考文獻(xiàn)
    綜述二 中藥治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)
        1 資料與方法
        2 結(jié)果
        3 討論
        參考文獻(xiàn)
第二部分 理論研究 從驚恐角度探討PTSD的中醫(yī)病機(jī)
    1 PTSD因驚而發(fā),大驚卒恐致病
    2 PTSD的中醫(yī)病機(jī)
    3 小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第三部分 實(shí)驗(yàn)研究
    研究一 鎮(zhèn)驚溫膽湯藥物指紋圖譜實(shí)驗(yàn)研究
        1 材料
        2 方法
        3 結(jié)果
        4 小結(jié)
        5 討論
    研究二 PTSD大鼠模型的建立與評價(jià)及鎮(zhèn)驚溫膽湯的調(diào)節(jié)作用
        實(shí)驗(yàn)一 PTSD模型大鼠行為學(xué)變化與鎮(zhèn)驚溫膽湯的調(diào)節(jié)作用
        實(shí)驗(yàn)二 PTSD模型對大鼠生理狀態(tài)的影響及鎮(zhèn)驚溫膽湯的調(diào)節(jié)作用
    研究三 PTSD大鼠ORX系統(tǒng)變化與鎮(zhèn)驚溫膽湯的調(diào)節(jié)作用
        實(shí)驗(yàn)一 PTSD模型大鼠腦脊液ORX系統(tǒng)變化與鎮(zhèn)驚溫膽湯的調(diào)節(jié)作用
        實(shí)驗(yàn)二 PTSD模型對大鼠ORX系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)基因表達(dá)的影響及鎮(zhèn)驚溫膽湯對其的調(diào)節(jié)作用
    結(jié)語
    參考文獻(xiàn)
致謝
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本文編號：2861241