毛發(fā)的生長始于皮膚真皮層中的毛囊,異常的毛發(fā)生長是毛囊相關(guān)疾病(如脫發(fā))的早期征兆。因此,了解毛囊的功能異常是治療毛發(fā)相關(guān)疾病的基礎(chǔ)。鈣通透非選擇性陽離子通道TRPV3在皮膚角質(zhì)形成細胞和毛囊中大量表達,人類TRPV3通道功能獲得性點突變(W692G、G573C和G573S)導(dǎo)致先天性皮膚疾病——歐姆斯特綜合征(Olmsted Syndrome,OS),該遺傳性皮膚疾病患者頭發(fā)生長異常、稀疏。嚙齒類動物中TRPV3相同位點的點突變也引起DS-Nh小鼠和WBN/Kob-Ht大鼠毛發(fā)生長稀疏,而TRPV3敲除小鼠則出現(xiàn)卷曲的毛發(fā)和胡須,較薄的角質(zhì)層和毛囊的分布錯亂,這些遺傳學(xué)研究提示TRPV3通道在毛發(fā)生長發(fā)育和維持毛發(fā)正常形態(tài)中發(fā)揮重要作用,但TRPV3與毛發(fā)生長的關(guān)系究竟如何仍缺少藥理學(xué)的確證。本研究以TRPV3通道的激動劑(天然產(chǎn)物香芹酚)和抑制劑(天然產(chǎn)物連翹酯苷B)為藥理學(xué)工具,結(jié)合細胞和動物實驗,探究了TRPV3通道的藥理學(xué)調(diào)控對毛發(fā)生長發(fā)育的影響及機制研究。研究目的:探究TRPV3通道調(diào)節(jié)劑對毛發(fā)生長的影響,揭示TRPV3通道在毛發(fā)生長中的作用及機制。研究方法:通過免疫印跡和免疫組化實驗驗證TRPV3通道在皮膚和毛囊中的表達;采用膜片鉗技術(shù)記錄人毛囊外根鞘(Outer root sheath,ORS)細胞表達功能性TRPV3通道;采用靶向調(diào)節(jié)TRPV3通道的藥理學(xué)工具藥激動劑香芹酚和抑制劑連翹酯苷B在體外和體內(nèi)評價其對ORS細胞活性和小鼠皮膚毛發(fā)生長的影響。研究結(jié)果:免疫印跡和免疫組化實驗驗證TRPV3通道在小鼠皮膚角質(zhì)細胞和人毛囊外根鞘(ORS)細胞中高表達;膜片鉗實驗記錄到在ORS細胞中連翹酯苷B能抑制香芹酚激活TRPV3通道引起的電流,證實該細胞表達功能性TRPV3通道;體外實驗中,TRPV3通道激動劑香芹酚可劑量依賴性地誘導(dǎo)ORS細胞死亡,TRPV3的特異性抑制劑連翹酯苷B可拮抗香芹酚所誘導(dǎo)的ORS細胞死亡;體內(nèi)實驗中,小鼠背部皮膚局部涂抹TRPV3激動劑香芹酚可抑制小鼠毛發(fā)生長,導(dǎo)致毛發(fā)生長周期延遲,并抑制發(fā)軸的伸長和減少毛囊的數(shù)量和大小,而TRPV3抑制劑連翹酯苷B能逆轉(zhuǎn)香芹酚誘導(dǎo)的毛發(fā)生長抑制。研究結(jié)論:1.TRPV3通道被天然產(chǎn)物香芹酚激活通過促進毛囊外根鞘(ORS)細胞的死亡抑制毛發(fā)的生長。2.連翹酯苷B對TRPV3通道的抑制能顯著反轉(zhuǎn)香芹酚對毛發(fā)生長的抑制作用。3.毛囊中的TRPV3通道對毛發(fā)生長具有重要的調(diào)節(jié)作用。4.皮膚表面抑制TRPV3的功能是潛在預(yù)防或治療毛囊相關(guān)皮膚病如脫發(fā)的治療手段。
【學(xué)位單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

圖 1 TRPV3 在皮膚角質(zhì)細胞和毛囊中表達圖 a，Western blot分析結(jié)果顯示，毛囊外根鞘（ORS）細胞和 C57BL/6 小鼠背部皮膚均表達 TRPV3蛋白。圖 b，免疫組化結(jié)果顯示，C57BL/6 小鼠的毛囊和皮膚角質(zhì)細胞均表達 TRPV3 蛋白，比例尺為 100 μm。

圖 2 連翹酯苷 B 抑制香芹酚激活 TRPV3 通道引起的電流圖 a，左圖為全細胞膜片鉗記錄在瞬時轉(zhuǎn)染人源 TRPV3 通道的 HEK 293 細胞中單獨施加香芹酚（300 μM，紅條）或聯(lián)合應(yīng)用 100 μM 連翹酯苷 B（FB，藍條）時的 hTRPV3 電流。右圖顯示了 hTRPV3 的電流-電壓曲線，施加 300 μM 香芹酚之前（1）和之后（2），共同施加 300 μM 香芹酚和 100 μM 連翹酯苷 B 之后（3）和外液洗脫后（4）從-100 mV 到+100 mV 的電壓斜坡。

17.1 香芹酚激活 TRPV3 通道誘導(dǎo) ORS 細胞的死亡 μM，10 μM，30 μM，100 μM，300 μM）處理 ORS 細胞 1 μm。圖 b 為上圖各組細胞死亡率統(tǒng)計（N.S.：無差異，
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本文編號：2860832