近年來,大多數(shù)實(shí)體腫瘤的治療已取得長足進(jìn)步,但卵巢癌患者的生存率仍然很低,主要是當(dāng)前一線化療藥物僅能殺傷普通腫瘤細(xì)胞,對于卵巢癌干細(xì)胞收效甚微,使得卵巢癌難以根治。雷公藤紅素是中藥雷公藤的主要活性成分之一,具有抗感染、抗腫瘤等多種生物學(xué)活性。雷公藤紅素具有一定的抗腫瘤活性,IC_(50)值可達(dá)μM水平。本課題在調(diào)研文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,研究了雷公藤紅素對卵巢癌細(xì)胞的作用機(jī)制及其對SKOV3細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞(CSCs)的影響,在此基礎(chǔ)上對雷公藤紅素C-29位進(jìn)行了修飾改造,并進(jìn)行了抗卵巢癌活性評價。主要研究內(nèi)容如下:1.雷公藤紅素對人卵巢癌細(xì)胞作用機(jī)制的研究以卵巢癌細(xì)胞(SKOV3、OVCAR3和A2780)為研究對象,分別研究了雷公藤紅素對三種卵巢癌細(xì)胞的增殖抑制、凋亡誘導(dǎo)以及細(xì)胞遷移等方面的影響。結(jié)果表明,雷公藤紅素能抑制卵巢癌細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞發(fā)生凋亡,下調(diào)凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2的表達(dá),上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白caspase-3、caspase-8、bax的表達(dá)。雷公藤紅素可抑制卵巢癌細(xì)胞遷移,下調(diào)遷移相關(guān)蛋白MMP9、FAK和p-FAK的表達(dá)。2.雷公藤紅素對卵巢癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物及性能的影響以SKOV3細(xì)胞為研究對象,研究了雷公藤紅素對SKOV3細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)的影響,考察了雷公藤紅素對SKOV3細(xì)胞干細(xì)胞特性的影響。結(jié)果表明,雷公藤紅素能抑制SKOV3細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物CD44、Nanog、Klf4和Oct4的表達(dá),下調(diào)CD44~(high)CD24~(low)的比例,降低SKOV3細(xì)胞干細(xì)胞特性,對SKOV3細(xì)胞中的干細(xì)胞可能有一定的抑制作用。3.雷公藤紅素設(shè)計、合成及抗卵巢癌機(jī)制研究以雷公藤紅素為先導(dǎo)化合物,主要進(jìn)行了以下兩個方面的修飾工作:以哌嗪、乙二胺為連接部分,通過酰化、縮合反應(yīng),在C-29位引入不同取代的苯丙烯酰胺,合成了17個目標(biāo)化合物,結(jié)構(gòu)經(jīng)~1H NMR、~(13)C NMR、HR-MS確證。絕大多數(shù)化合物抗卵巢癌細(xì)胞活性優(yōu)于雷公藤紅素,其中化合物7d活性最好�；衔�7d可以抑制SKOV3細(xì)胞CSCs標(biāo)志物CD44和CD133的表達(dá),降低SKOV3細(xì)胞的干細(xì)胞特性,對SKOV3細(xì)胞中的干細(xì)胞可能有一定的抑制作用。
【學(xué)位單位】：聊城大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

公藤紅素（Celastrol，結(jié)構(gòu)如圖 1-1 所示）是典型的醌甲基型五環(huán)三萜，藤（Tripterygium wilfordii）的根皮中提取分離的，外形為紅色針狀晶體[4紅素具有抗炎[6]、抗感染[7]、治療自身免疫疾病[4, 8]、抑制腫瘤[9, 10]等多種中抗腫瘤作用尤為顯著。雷公藤紅素對卵巢癌、肝癌、胃癌、白血病等胞具有抑制作用。自 21 世紀(jì)以來，研究者[11]論述了雷公藤紅素對前列腺-3）凋亡誘導(dǎo)機(jī)制，展開了對雷公藤紅素抗腫瘤方面的機(jī)制研究。雷公藤調(diào)節(jié)多個抑癌基因、致癌基因的表達(dá)，有效抑制多種腫瘤的增殖、遷移，亡[12, 13]。但是與現(xiàn)在臨床應(yīng)用的抗癌藥物相比，雷公藤紅素水溶性差，生，且毒副作用較大，目前還未有作為單體藥物上市的報道。近年來，研究少雷公藤紅素的結(jié)構(gòu)修飾工作，并取得了很大的突破，但有關(guān)衍生物抗腫的研究鮮少報道。本文通過查閱文獻(xiàn)，主要從以下兩個方面綜述了雷公藤方面的研究。

聊城大學(xué)碩士學(xué)位論文1.1 雷公藤紅素的抗腫瘤作用1.1.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡雷公藤紅素可以通過調(diào)控多種信號通路，誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡（見圖 1-2）。目前，研究者已對雷公藤紅素誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞（A549 和 H1299）、結(jié)腸腺癌細(xì)胞（HT29）、卵巢癌細(xì)胞（OVCAR3）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（T98G）、肝癌細(xì)胞（HepG2 和 SMMC-7721）、骨肉瘤細(xì)胞（HOS）、乳腺癌細(xì)胞（TNBC 和 MCF-7）、前列腺癌細(xì)胞（PC-3）等細(xì)胞凋亡作用機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其可通過 NF-κB 通路[14, 15]、ROS/JNK 途徑[16, 17]、AMPK/p53/PLK-2 途徑[18]、WNT/β-catenin 通路[19]、PI3K/Akt 通路[20]等誘導(dǎo)細(xì)胞通過線粒體途徑[20]或死亡受體介導(dǎo)的凋亡途徑[21]誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

圖 1-3 邁克爾加成反應(yīng)機(jī)理[47]（1）A/B 環(huán)骨架改造Figueiredo SAC 等[37]對 A/B 環(huán)、C-29 位羧基進(jìn)行改造，合成了衍生物 1~4表 1-1），并初步闡明了衍生物在人肺癌細(xì)胞（A549）和胰腺癌細(xì)胞（MIA PaC構(gòu)效關(guān)系，C-29 位羧基變成氨基甲酸酯后（化合物 1）抗癌活性與雷公藤紅雷公藤紅素 IC50=0.46~1.56 μM）。C-6 位烯丙基發(fā)生氧化重排后（化合物 2性下降，但是化合物 2 對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞之間的選擇性顯著增加。C-3 基化后（化合物 3）抗癌活性大幅度降低。在 C-2 位、C-3 位引入乙�；宜狨ヮ悾ɑ衔� 4），抗癌活性最佳，具有顯著的選擇性。
【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2857996