黃芪,又叫綿芪、綿黃芪、北芪,屬豆科多年生草本植物,是一種聞名于世界各地的中藥材,具有滋補(bǔ)、護(hù)肝、利尿以及化痰的生物學(xué)功效,并且其還具有免疫調(diào)節(jié)、降血糖、抗炎、抗氧化和抗病毒的藥理活性。黃芪作為傳統(tǒng)中藥治療各種各樣的疾病已經(jīng)超過二千多年的歷史,并被記錄于漢朝所著的《神農(nóng)本草經(jīng)》中。黃芪的根部已被證明含有黃芪皂苷(三萜皂苷)、黃酮類、黃芪多糖以及一些微量成分。目前已證明黃芪包含了200多種成分,例如黃酮類、皂苷類、多糖類和氨基酸類,并且這些成分的多種生物活性已被證明。在這些活性成分中,研究比較多的主要包括黃芪皂苷(三萜皂苷)、異黃酮和黃芪多糖。研究發(fā)現(xiàn),包括黃芪皂苷、黃芪甲苷、黃芪多糖在內(nèi)的多種活性成分對糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、肝纖維化等代謝性疾病具有一定的療效。最近動(dòng)物及臨床研究發(fā)現(xiàn),黃芪具有抗高血壓效應(yīng)。然而,黃芪中何種活性成分具有抗高血壓效應(yīng)?其具體的分子作用機(jī)制如何,這些均有待深入探索。本論文究旨在探索黃芪多糖的對血管緊張素II誘導(dǎo)小鼠高血壓的保護(hù)效應(yīng),通過觀察黃芪多糖處理對血管緊張素II(AngII)誘導(dǎo)高血壓小鼠血壓的變化狀況、血管和腎臟損傷狀況的影響,深入揭示其藥理藥效學(xué)作用和分子作用機(jī)制。主要研究結(jié)論如下:1、黃芪多糖(APS)處理后,能顯著抑制AngII誘導(dǎo)的小鼠高血壓病變,即抑制AngII誘導(dǎo)的舒張壓和收縮壓上調(diào);抑制AngII引發(fā)的小鼠血管厚度增加、膠原堆積、血管炎癥因子和纖維化因子的異常表達(dá),同時(shí)抑制血管ROS的生成;抑制AngII引發(fā)的小鼠腎臟RAS活性,抑制腎臟ROS生成、膠原堆積、炎癥因子和纖維化因子的異常表達(dá);上調(diào)肝臟FGF21以及脂肪脂聯(lián)素(APN)的表達(dá)水平。2、AAV介導(dǎo)FGF21過表達(dá)顯著抑制AngII引發(fā)小鼠血壓上調(diào),抑制小鼠血管厚度增加、降低膠原堆積、減少血管ROS生成、血管炎癥和纖維化因子表達(dá)以及單核細(xì)胞浸潤等。AAV-FGF21處理能顯著抑制AngII引發(fā)的小鼠腎臟ROS生成、膠原堆積、炎癥因子和纖維化因子的異常表達(dá)。3、AAV介導(dǎo)APN過表達(dá),對AngII引發(fā)小鼠血壓上調(diào)無明顯影響;給予AAV-APN處理能輕度抑制AngII引發(fā)的小鼠的血管厚度增加的幅度、膠原堆積、血管ROS生成、炎癥和纖維化因子表達(dá);AAV-APN處理能顯著抑制AngII引發(fā)的小鼠腎臟ROS生成、膠原堆積、炎癥因子和纖維化因子的異常表達(dá)。4、FGF21缺失削弱APS降血壓效應(yīng):與WT小鼠相比較,給予APS處理后,AngII誘導(dǎo)的FGF21 KO小鼠高血壓病變的下降幅度明顯降低;FGF21缺失削弱APS對AngII引發(fā)動(dòng)脈血管損傷的保護(hù)效應(yīng):給予APS處理后,與AngII陽性對照組相比,AngII引發(fā)的WT小鼠血管厚度、膠原堆積、ROS生成、炎癥和纖維化因子表達(dá)水則明顯降低;在FGF21KO小鼠方面,APS的這些治療效應(yīng)明顯被削弱。FGF21缺失削弱APS對AngII引發(fā)腎臟損傷的保護(hù)效應(yīng):給予APS處理后,與血管緊張素II陽性對照組相比,AngII引發(fā)的WT小鼠血管厚度、膠原堆積、ROS生成、炎癥和纖維化因子表達(dá)水平均明顯降低;相反,在FGF21 K O小鼠方面,APS的這些治療效應(yīng)明顯被削弱。
【學(xué)位單位】：吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

林農(nóng)業(yè)大學(xué)博士學(xué)位論文 第二篇研究內(nèi)容 第一章 APS 抑制 AngII 誘導(dǎo)小鼠高血.3.2 APS 處理顯著降低 AngII 引發(fā)的小鼠血管損傷。器官損傷是高血壓引發(fā)的主要病變特征之一。為了闡明 APS 對高血壓及發(fā)相關(guān)器官受損的影響，本論文進(jìn)一步觀察 APS 對 AngII 引發(fā)血管損傷方響。我們的結(jié)果顯示，AngII 處理后，小鼠的血管厚度明顯增加，并伴隨著氧自由基（ROS）產(chǎn)物的顯著上調(diào)，以及增加膠原堆積等。然而，給予 A理后，與 AngII 陽性對照組相比，AngII 引發(fā)的小鼠的血管厚度增加的幅度減小，膠原堆積也明顯減少（圖 2A）。相似的，AngII 處理后，血管組織 IL-1β, TNF-α, MCP-1, VCAM-1 等炎癥因子以及 Collagen-I, Collagen-IIIibronectin 等纖維化因子顯著上調(diào)，而 APS 處理，這些負(fù)面效應(yīng)均得到顯著 (圖 2B, 2C) 。

圖 2 黃芪多糖處理后對 AngII 誘導(dǎo)高血壓小鼠血管壁厚度及膠原生成（A）、炎癥因子（B）和纖維化調(diào)控因子表達(dá)（C）的影響。*p<0.05; **p<0.01; #p<0.001.Fig. 2 The effect of APS on aortic wall thickness (A), inflammatory factors(B) andfibrotic factors (C) in angiotensin II-treated mice. *p<0.05; **p<0.01; #p<0.001.早期的研究發(fā)現(xiàn)，ROS 產(chǎn)生是 AngII 誘導(dǎo)高血壓引發(fā)小鼠血管損傷的一個(gè)重要因素。為了探索 APS 對這些血管 ROS 生成的影響，本論文采用 DHE 染色的方式，檢測血管組織中 ROS 的生成狀況。本論文的結(jié)果顯示，與早期的報(bào)道相似，在 AngII 誘導(dǎo)高血壓小鼠血管組織中 ROS 的生成顯著上調(diào)；與此同時(shí)，NADPH 氧化酶活性也顯著上調(diào)。然而，給予 APS 處理后，AngII 引發(fā)的 ROS生成及 NADHP 氧化酶活性均顯著降低(圖 3A，3B) 。一致的研究還發(fā)現(xiàn)，參與調(diào)節(jié) NADPH 氧化酶的 NOX1、NOX2、NOX4 的表達(dá)也呈現(xiàn)相似的狀況（圖 3C）。此外，AngII 處理后，小鼠血管組織平滑肌增殖明顯增加，而 APS 處理后，AngII引發(fā)的這些效應(yīng)均顯著改善(圖 3D) 。這些結(jié)果表明，APS 對 AngII 引發(fā)小鼠血管損傷具有明顯的保護(hù)效應(yīng)。

圖 3. 黃芪多糖處理后對 AngII 誘導(dǎo)高血壓小鼠血管 ROS 生成（A）、NADPH 氧化酶活性（B）、NADPH 氧化酶調(diào)控基因（C）和血管平滑肌增生（D）的影響。*p<0.05; **p<0.01; #p<0.001.Fig. 3 The effect of APS on aortic ROS production(A), NADPH oxidase activities (B),NADPH oxidase subunit genes (C) and the proliferation of aortic smooth muscle cells(D) in angiotensin II-treated mice. *p<0.05; **p<0.01; #p<0.001.1.3.3 APS 處理顯著降低 AngII 引發(fā)的小鼠腎臟損傷腎臟是高血壓病變引發(fā)的另外一個(gè)主要的受損器官之一。為了深入探索 APS對高血壓的病變的影響，本論文進(jìn)一步觀察 APS 對 AngII 引發(fā)高血壓小鼠腎臟損傷的影響。本論文的結(jié)果顯示，AngII 處理后，小鼠腎臟組織的腎素（renin）、血管緊張素 II 受體 1 型（AT1R）和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的表達(dá)量均顯著高于正常對照組，而 APS 處理后，腎臟 renin、AT1R 和 ACE 的表達(dá)均顯著降低（圖 4A）。
【參考文獻(xiàn)】

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