將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)理念應(yīng)用于苦參生物堿的純化工藝,建立穩(wěn)定可控的操作空間.以苦參總生物堿(TASF)、苦參堿(MT)和氧化苦參堿(OMT)的解吸量為工藝評(píng)價(jià)指標(biāo),靜態(tài)吸附和解吸試驗(yàn)選取性能最優(yōu)的大孔樹(shù)脂作為純化過(guò)程中的吸附劑,單因素和多因素顯著性試驗(yàn)(PBD)篩選并確定關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs),中心點(diǎn)復(fù)合試驗(yàn)(CCD)進(jìn)一步優(yōu)化工藝參數(shù),建立工藝參數(shù)和工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的數(shù)學(xué)模型,以此獲得操作空間,在空間內(nèi)、外選點(diǎn),對(duì)模型及設(shè)計(jì)空間進(jìn)行驗(yàn)證.NK-109型大孔樹(shù)脂吸附性能良好,為該試驗(yàn)的最優(yōu)樹(shù)脂.上樣液pH值、洗脫劑乙醇濃度和洗脫流速為該試驗(yàn)的顯著性影響因素.關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)之間回歸方程的P值均小于0.05,而失擬項(xiàng)均大于0.05,表明回歸方程顯著.在苦參總生物堿解吸量≥0.87 mg/g,苦參堿解吸量≥32.50μg/g,氧化苦參堿解吸量≥244.10μg/g的工藝指標(biāo)下,設(shè)計(jì)空間為:洗脫流速≤25.0 m L/h,洗脫劑乙醇體積分?jǐn)?shù)82.0%～87.0%,上樣液pH值5.3～6.2.驗(yàn)證結(jié)果表明模型的預(yù)測(cè)能力良好,空間內(nèi)的點(diǎn)滿足工藝指標(biāo),而空間外的點(diǎn)無(wú)法達(dá)到生產(chǎn)要求,設(shè)計(jì)空間穩(wěn)定.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念的引用可以為中藥的分離純化過(guò)程提供穩(wěn)定可控的操作空間,在確定工藝指標(biāo)的基礎(chǔ)上,靈活設(shè)置工藝參數(shù),保證產(chǎn)品質(zhì)量可控.
【部分圖文】：

洗脫過(guò)程中各因素對(duì)生物堿解吸量的影響

由圖1和圖2可知各因素對(duì)TASF、MT和OMT吸附量和解吸量的影響差別較大，且同一因素對(duì)3種工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響也不盡相同．隨著上樣流速增大，提取液中的生物堿類物質(zhì)不能與吸附劑充分接觸，導(dǎo)致物質(zhì)不能很好地被吸附，吸附量降低．在提取液呈酸性時(shí)，隨著pH值增大，苦參中的生物堿由離子態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x態(tài)，增強(qiáng)了物質(zhì)與樹(shù)脂間的作用力，使吸附量增大，但當(dāng)提取液pH值呈堿性時(shí)，部分生物堿與甘草中的酸性物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，降低了提取液中的生物堿總量，導(dǎo)致吸附量減少．稀釋倍數(shù)越大，相同體積的提取液中生物堿含量越少，導(dǎo)致各生物堿的吸附量也因此減少．隨著洗脫液體積增大，更多的生物堿類物質(zhì)被洗脫，導(dǎo)致解吸量升高．與上樣流速相似，當(dāng)洗脫流速增大時(shí)，洗脫劑與物質(zhì)之間的接觸時(shí)間較短，導(dǎo)致解吸量降低．隨著乙醇濃度升高，各生物堿的解吸量呈現(xiàn)不同的趨勢(shì)，TASF和MT的解吸量隨著乙醇濃度的升高而增大，而OMT為弱極性物質(zhì)，在高濃度乙醇溶液中的溶解度逐漸降低，因此其解吸量呈現(xiàn)先增大后減小的趨勢(shì)．根據(jù)圖1和圖2中數(shù)據(jù)結(jié)果，結(jié)合生產(chǎn)成本，選定洗脫劑體積用量為60 m L，在此基礎(chǔ)上確定其他參數(shù)的高低水平為上樣流速：20.0 m L/h、40.0 m L/h；上樣液pH值：4.5、6.5；上樣液稀釋濃度：不稀釋、稀釋2倍；洗脫劑乙醇體積分?jǐn)?shù)：70.0%、90.0%；洗脫流速：20.0 m L/h、40.0 m L/h；設(shè)計(jì)PBD試驗(yàn)，篩選出關(guān)鍵工藝參數(shù)見(jiàn)表3.圖2 洗脫過(guò)程中各因素對(duì)生物堿解吸量的影響

設(shè)計(jì)空間的構(gòu)建由Origin和Design Expert軟件完成，將Qd 1、Qd 2、Qd 3值分別設(shè)置為Qd 1≥0.87 mg/g、Qd2≥32.50μg/g、Qd3≥244.10μg/g，結(jié)果如圖3、圖4所示．QbD理念在模型建立的基礎(chǔ)上，針對(duì)生產(chǎn)中對(duì)苦參總堿、氧化苦參堿和苦參堿含量要求的不同，可得到相應(yīng)的操作空間，在操作空間內(nèi)選擇參數(shù)即可滿足生產(chǎn)要求．設(shè)計(jì)空間為：洗脫流速≤25.0 m L/h，洗脫劑乙醇體積分?jǐn)?shù)82.0%～87.0%，上樣液pH值5.3～6.2．在操作空間內(nèi)外各取一點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果如表6所示．驗(yàn)證結(jié)果顯示真實(shí)值與預(yù)測(cè)值十分接近，3種工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)測(cè)值與真實(shí)值之間的相對(duì)偏差值均小于5%，說(shuō)明該模型能夠很好地描述工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)和關(guān)鍵工藝參數(shù)之間的關(guān)系，具有良好的預(yù)測(cè)能力．空間內(nèi)點(diǎn)的生物堿解吸量均達(dá)到工藝指標(biāo)，滿足生產(chǎn)要求，而在空間外取點(diǎn)，解吸量均不達(dá)標(biāo)，無(wú)法滿足生產(chǎn)需求，表明在設(shè)計(jì)空間內(nèi)選擇工藝參數(shù)，能夠很好地達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，設(shè)計(jì)空間穩(wěn)定可靠．QbD理念以生產(chǎn)指標(biāo)為起點(diǎn)，根據(jù)不同的工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選出關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立切實(shí)可行的操作空間，使得生產(chǎn)過(guò)程的效率及穩(wěn)定性得到提高．圖4 設(shè)計(jì)空間等高線圖
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