長期的高尿酸血癥會引起腎臟內(nèi)皮功能紊亂、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-Angiotensin System,RAS)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等。臨床上,其主要特征為急性尿酸腎病,慢性尿酸性腎病和尿酸腎結(jié)石。目前治療高尿酸血癥腎損害主要采用抑制尿酸生成藥別嘌呤醇和促尿酸排泄藥苯溴馬隆等,這些藥物對疾病雖然有一定療效,但副作用較多,腎保護作用不強,故尋找新的抗高尿酸血癥腎損害藥物已成為熱點。香葉木素是一種黃酮類化合物,具有抗炎、抗氧化、保護腎臟等藥理作用,并且有開發(fā)為抗高尿酸血癥腎損害藥物的潛能。因此本課題在采用體內(nèi)建立穩(wěn)定的高尿酸血癥腎損害小鼠動物模型的基礎(chǔ)上,探究香葉木素體內(nèi)對高尿酸血癥腎損害的保護作用及機制,同時體外試驗探究香葉木素對黃嘌呤氧化酶活性的影響。(1)建立小鼠高尿酸血癥腎損害模型,將氧嗪酸鉀、次黃嘌呤、腺嘌呤、乙胺丁醇和酵母膏5種造模劑單獨使用、兩藥或三藥組合使用,觀察不同造模時間、造模劑量和造模方式所建立的小鼠高尿酸血癥腎損害模型的血清尿酸、尿素氮以及肌酐水平、肝臟腺苷脫氨酶(Adenosine Deaminase,ADA)和黃嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase,XOD)活性的變化、腎臟的病理變化和每組組體重的變化。結(jié)果表明,與正常組比較,酵母膏和氧嗪酸鉀聯(lián)用14d組小鼠血清尿酸水平、尿素氮及肌酐值均明顯升高(P0.01),同時可見腎小管上皮細胞脫落,腎近曲小管內(nèi)可見嗜酸性不溶性蛋白等,且對小鼠體重無明顯影響,故用酵母膏聯(lián)用氧嗪酸鉀建立小鼠高尿酸血癥腎損害模型是可行的。(2)建立酵母膏聯(lián)合氧嗪酸鉀所致的小鼠高尿酸血癥腎損害模型,探究香葉木素腹腔注射和灌胃給藥以及香葉木素與別嘌呤醇聯(lián)用對高尿酸血癥腎損害小鼠的作用及機制,結(jié)果表明與模型組比較,不同給藥途徑的香葉木素均能夠降低小鼠血清尿酸水平和腎臟MDA含量(P0.05或P0.01),升高腎臟SOD、GSH-PX和CAT活性(P0.05或P0.01),同時小鼠腎臟病理組織損害總積分和腎臟IL-1β和NLRP3的表達明顯降低(P0.01),而且腹腔注射組小鼠血清尿素氮、肌酐水平和腎指數(shù)明顯降低(P0.05或P0.01),脾指數(shù)明顯升高(P0.05或P0.01);香葉木素與別嘌呤醇兩藥聯(lián)用能顯著降低小鼠血尿酸、尿素氮、肌酐水平、腎指數(shù)、小鼠腎臟病理組織損害總積分、腎臟IL-1β和NLRP3的表達,腎臟GSH-PX、CAT活性和脾指數(shù)明顯升高(P0.05或P0.01)。(3)采用體外高通量篩選的方法探究香葉木素體外對XOD活性的影響,結(jié)果表明,香葉木素體外對XOD抑制作用呈劑量依賴性,其IC_(50)為5.08μmol/L,同時香葉木素可以競爭性抑制XOD活性。綜上所述,香葉木素可以通過競爭性抑制體外XOD活性減少尿酸生成,并且體內(nèi)能夠通過抗炎、抗氧化途徑對高尿酸血癥腎損害小鼠的腎臟起保護作用。
【學(xué)位單位】：武漢輕工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

香葉木素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

連續(xù)7d造模組小鼠體重變化情況

各組小鼠連續(xù)14d造模體重變化情況
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本文編號：2837430