目的:檳榔嚼塊(Betel quid,BQ)是僅次于煙草、酒精和咖啡因的世界上第四種被廣泛使用的嗜好品,全世界約有6億人嚼食BQ。檳榔堿是檳榔所含的主要生物堿,擁有眾多藥理活性,如驅(qū)蟲滅螺活性、抗炎抗氧化活性、抗粥樣動(dòng)脈硬化活性、降血糖活性等,另外,檳榔堿也可導(dǎo)致口腔粘膜下纖維化、肝腎毒性、生殖毒性等。肝臟CYP2E1過表達(dá)或者是活性異常升高,被認(rèn)為是導(dǎo)致肝臟活性氧自由基(Reactive Oxygen Species,ROS)增生的重要原因。由ROS導(dǎo)致的氧化應(yīng)激被認(rèn)為是許多肝病常見的病理和生理機(jī)制。另外,肝腎轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)或活性的改變,不僅與某些疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān),還會(huì)影響臨床藥物的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)、藥效或毒性。本文旨在研究檳榔堿體內(nèi)對(duì)大鼠肝臟CYP2E1以及肝腎轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的影響,以期為檳榔嗜好者的臨床安全、合理用藥提供實(shí)驗(yàn)參考。方法:24只雄性Wistar大鼠隨機(jī)平均分為4組并連續(xù)編號(hào),1-3號(hào)組大鼠分別灌胃低、中、高劑量(4、20和100 mg/kg/d)氫溴酸檳榔堿溶液,4號(hào)組為溶媒組,灌胃等體積的生理鹽水。給藥7天后頸椎脫臼處死大鼠,分別運(yùn)用熒光定量PCR、Western blotting及LC-MS/MS技術(shù)檢測(cè)肝臟CYP2E1 m RNA和蛋白表達(dá)量以及CYP2E1酶活性。另外,24只雄性Wistar大鼠隨機(jī)平均分為4組并連續(xù)編號(hào),1-3號(hào)組大鼠分別灌胃低、中、高劑量(0.8、4和20 mg/kg/d)氫溴酸檳榔堿溶液,組4為溶媒組,灌胃等體積的生理鹽水。給藥21天后頸椎脫臼處死大鼠,應(yīng)用熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)肝、腎組織中13種重要轉(zhuǎn)運(yùn)體(Oct1、Oct2、Oat2、Octn1、Octn2、Oatp1a1、Oatp1a4、Oatp2b1、Mrp2、Mrp4、Mrp5、Bcrp、Mdr1a)mRNA的相對(duì)表達(dá)量。結(jié)果:(1)大鼠連續(xù)灌胃氫溴酸檳榔堿7天,對(duì)肝臟CYP2E1 m RNA的表達(dá)沒有明顯影響,對(duì)肝臟CYP2E1的蛋白表達(dá)具有劑量依賴性誘導(dǎo)作用,然而對(duì)肝臟CYP2E1活性的誘導(dǎo)作用卻隨劑量增加而減弱。(2)大鼠連續(xù)灌胃氫溴酸檳榔堿21天,低劑量時(shí)顯著抑制了肝臟Octn2、Mrp2和Mdr1a的m RNA表達(dá),但顯著誘導(dǎo)了腎臟Mrp5的m RNA表達(dá);高劑量時(shí)顯著抑制了肝臟Oct2、Oat2、Octn2、Oatp1a1、Oatp1a4、Oatp2b1、Mrp2和Mdr1a以及腎臟Mrp2、Bcrp、Mdr1a的m RNA表達(dá)水平,但顯著上調(diào)了腎臟Octn2、Oatp1a1、Oatp1a4及Mrp5的m RNA表達(dá)量,且對(duì)上述轉(zhuǎn)運(yùn)體m RNA表達(dá)的影響有一定劑量依賴性。結(jié)論:(1)氫溴酸檳榔堿對(duì)大鼠肝臟CYP2E1的調(diào)控主要是通過提高m RNA的翻譯效率或者增強(qiáng)蛋白的穩(wěn)定性或者通過翻譯后修飾實(shí)現(xiàn)的,并不涉及基因的轉(zhuǎn)錄激活。鑒于外源物對(duì)大鼠和人肝臟CYP2E1的調(diào)控機(jī)制基本一致,本研究提示檳榔咀嚼嗜好者在接受CYP2E1底物藥物治療時(shí),存在較高的代謝相互作用風(fēng)險(xiǎn),用藥時(shí)需更加注意。(2)肝腎轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)與功能的異常改變是引起藥物相互作用的重要原因。長(zhǎng)期低劑量攝取氫溴酸檳榔堿更接近檳榔嗜好者的日常攝取量。本研究發(fā)現(xiàn)低劑量氫溴酸檳榔堿抑制了肝臟Octn2、Mrp2和Mdr1a m RNA的表達(dá),誘導(dǎo)了腎臟Mrp5 m RNA的表達(dá),提示對(duì)檳榔嗜好者的臨床用藥應(yīng)給予更多關(guān)注,以免發(fā)生不良藥物相互作用,引起嚴(yán)重后果。
【學(xué)位單位】：湖北大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2017
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

第 1 章 緒論第 1 章 緒論1.1 檳榔簡(jiǎn)介及檳榔堿的理化性質(zhì)櫚科(Palmae)植物檳榔(Areca Catechu Linn.) 屬常綠喬木，莖直立，一5 米，莖直徑約 15cm，雌雄同株，子房呈橄欖球形，果實(shí)多為紡錘形，種空，主要分布于印度、菲律賓等東南亞國家，我國云南、海南以及臺(tái)灣地布。檳榔(Areca nut, AN)（圖 1-1）是植物檳榔干燥成熟的種子，可藥食實(shí)是我國“南藥”中一味傳統(tǒng)的中藥材，果殼常被加工成檳榔嚼塊（Betel qu-2）。據(jù)報(bào)道，BQ 是僅次于尼古丁、酒精、咖啡因，第四種被廣泛使用的，全球有超過總?cè)丝?10%的人每天嚼食 BQ[1]，且近年來人數(shù)呈上升趨勢(shì)

圖 1-2 檳榔嚼塊來，檳榔堿的生理、藥理等作用已被許多科研工作者深入探研，發(fā)現(xiàn)螺、抗炎抗氧化、抗粥樣動(dòng)脈硬化、降低血糖水平等廣泛作用，而且泌系統(tǒng)也有重要的影響，另外，檳榔堿也存在廣泛的毒理作用，如、生殖毒性等，檳榔堿還可以引起哺乳動(dòng)物細(xì)胞突變，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)給

2圖 1-3 檳榔堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥理研究進(jìn)展滅螺作用要有效驅(qū)蟲成分。研究表明，檳，對(duì)棘球幼蟲也具有殺傷作用，等[6,7]研究發(fā)現(xiàn)，檳榔堿對(duì)釘螺也滅螺劑實(shí)驗(yàn)室終篩法”中的浸泡的敏感性降低，上爬率也顯著降

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