姜黃素(curcumin,Cur)是一種從姜黃的根莖中提取出來(lái)的天然黃色多酚,可通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子Nrf2發(fā)揮強(qiáng)大的抗氧化作用,近期許多研究表明,Cur具有保肝作用,但其具體的作用機(jī)制尚不明確。血紅素加氧酶-1(heme oxygenanse-1,HO-1)是細(xì)胞防御中的一種關(guān)鍵酶,能夠?qū)⒂坞x血紅素降解為一氧化碳,鐵離子和膽綠素,防御許多損傷誘導(dǎo)的炎癥及氧化損傷。本研究的目的是:(1)研究姜黃素對(duì)膽汁淤積引起的肝纖維化的影響;(2)闡明姜黃素對(duì)膽汁淤積引起的肝纖維化的治療作用與HO-1活性與表達(dá)之間的關(guān)系。本課題采用膽管結(jié)扎術(shù)(bile duct ligation,BDL)建立小鼠肝纖維化模型,手術(shù)后7-14天每天給予小鼠姜黃素(30 mg/kg)治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與BDL組相比,BDL+Cur組的谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)濃度及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)濃度明顯降低(P0.05),表明Cur可減輕BDL所致的肝功能損傷;同時(shí),qPCR結(jié)果表明,BDL+Cur組的促纖維化相關(guān)基因:Ⅰ型膠原蛋白(collagen typeⅠ),α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-Actin SMA,α-SMA),轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)mRNA表達(dá)量與BDL組相比均有顯著降低(P0.05),表明Cur可減輕BDL導(dǎo)致的肝纖維化;與BDL組相比,BDL+Cur組中,免疫組化結(jié)果顯示巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少(P0.05),表明Cur可減輕BDL導(dǎo)致的肝臟炎癥;同時(shí),與BDL組相比,BDL+Cur組的HO-1的蛋白及mRNA表達(dá)量均上升(P0.05),Cur還可以促進(jìn)HO-1發(fā)生核轉(zhuǎn)運(yùn),因此我們推測(cè)Cur可能通過(guò)調(diào)控HO-1的表達(dá)和活性來(lái)治療BDL引起的肝纖維化。為了驗(yàn)證這一假設(shè),本課題進(jìn)一步對(duì)BDL小鼠給予了Cur和HO-1活性抑制劑ZnPP同時(shí)給藥,發(fā)現(xiàn)加入ZnPP后,BDL+Cur+ZnPP組小鼠又出現(xiàn)了明顯的炎癥反應(yīng),纖維化程度也進(jìn)一步加深,與BDL+Cur組相比,促纖維化相關(guān)基因的mRNA表達(dá)量出現(xiàn)上升(P0.05),表明HO-1活性被抑制后,Cur對(duì)BDL小鼠的治療效果可被逆轉(zhuǎn);同時(shí),姜黃素給藥還可以調(diào)節(jié)BDL造模導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝紊亂,而ZnPP加入后,姜黃素的調(diào)節(jié)作用消除。綜上,研究結(jié)果表明,姜黃素可通過(guò)調(diào)控HO-1的表達(dá)與活性來(lái)治療由BDL導(dǎo)致的肝纖維化,并且其治療作用大部分依賴(lài)于HO-1的酶促功能。
【學(xué)位單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：R285.5
【部分圖文】：

細(xì)胞(portal fibroblast, PF)會(huì)被激活，表現(xiàn)出 MF 特性，產(chǎn)生 ECM[10]。炎中，上皮細(xì)胞可發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchumal tran，獲得 MF 樣表現(xiàn)型，轉(zhuǎn)移至狄氏間隙并在其中累積，產(chǎn)生 ECM[11-1維化過(guò)程中，肝臟各種類(lèi)型的細(xì)胞間會(huì)發(fā)生復(fù)雜的相互作用,加重纖例如，受到肝毒性物質(zhì)刺激后，受損的肝細(xì)胞和庫(kù)普弗細(xì)胞會(huì)釋放活ive oxygen species, ROS)，募集炎癥細(xì)胞激活 HSC，同時(shí)，活化后的泌 ECM，還會(huì)分泌炎癥趨化因子，炎性細(xì)胞和 HSC 不斷相互刺激，環(huán)[13]。2 肝纖維化的可逆性有研究表明，體內(nèi)的巨噬細(xì)胞在促 HF 進(jìn)展和消退中可發(fā)揮雙重作用化進(jìn)展期間，HSC 和庫(kù)普弗細(xì)胞可表達(dá) Toll 樣受體 4[15]，以此來(lái)刺 CCL2 分泌，促進(jìn)未成熟的單核細(xì)胞衍生的 Ly6C高巨噬細(xì)胞募集到導(dǎo) HSC 轉(zhuǎn)變成 MF 細(xì)胞產(chǎn)生 ECM；然而，在 HF 恢復(fù)期間，巨噬細(xì)Ly6C低表型，停止纖維化和炎癥因子產(chǎn)生，同時(shí)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(loproteinase, MMPs)，加快在受損部位聚積的 ECM 降解速度，逆轉(zhuǎn) HF

些實(shí)驗(yàn)室運(yùn)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)使已經(jīng)活化的 HSC 返回。與活化 HSC 相比，這些滅活的 HSC 中的纖維化基因表達(dá)甚至表現(xiàn)出與靜息 HSC 相似的水平。發(fā)現(xiàn)依然存在著一些局限性，如巨噬細(xì)胞的兩種在體內(nèi)操作；與原始靜息狀態(tài)的 HSC 相比，滅活，對(duì)復(fù)發(fā)性 HF 更敏感。述urcumin, Cur),又稱(chēng)為二烯�；淄椋▓D 1-2），是早在 4000 多年前，姜黃在印度就已經(jīng)開(kāi)始被廣出鮮明的黃色，且有很強(qiáng)的著色性，所以又被稱(chēng)為，Cur 在姜黃的根莖中被發(fā)現(xiàn)，并在 1842 年被研幾十年對(duì)于 Cur 的廣泛研究表明，Cur 具有多重藥化應(yīng)激，對(duì)抗腫瘤[20-21]，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)并促進(jìn)

乙型肝炎是由于感染乙型肝炎病毒（HBV）引起的。用 HBV 轉(zhuǎn)染 HepG2.2.15 細(xì)胞系后，Cur 處理可以達(dá)，Cur 通過(guò)下調(diào) cccDNA 結(jié)合的組蛋白乙�；瘉�(lái)抑明 Cur 在治療乙肝方面也有很好的研究和應(yīng)用前景。來(lái)說(shuō)，由以上研究結(jié)果可以看出，由于其抗氧化及抗好的肝保護(hù)作用，然而，其具體的作用通路及靶點(diǎn)尚究。素加氧酶-1 概述素加氧酶-1(heme oxygenase-1, HO-1) 是機(jī)體內(nèi)的一離的血紅素催化代謝為具有抗氧化抗炎活性的代謝產(chǎn)化應(yīng)激蛋白，可被多種外界刺激誘導(dǎo)，包括射線(xiàn)照熱休克，缺血再灌注等，在這些“有害刺激”的調(diào)節(jié)，產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，在多種生物過(guò)程中發(fā)揮抗炎、抗氧。

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