神經(jīng)炎癥是發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一系列復(fù)雜而精細(xì)的炎性反應(yīng)。當(dāng)前針對(duì)神經(jīng)炎癥的治療方案主要是單一療法,該療法存在很大的局限性,例如不盡人意的臨床效果以及不可避免的毒副作用。有趣的是,藥物組合可以克服補(bǔ)償機(jī)制和脫靶效應(yīng),所以,它有可能成為未來極具前景的治療策略。然而,基于計(jì)算模擬分析,從中草藥數(shù)量龐大的天然化合物分子中發(fā)現(xiàn)藥物組合的研究卻少之又少。在之前的工作中,我們利用系統(tǒng)藥理學(xué)的方法成功解析了中藥治療復(fù)雜疾病的機(jī)制,在這里我們將繼續(xù)借助該方法從中草藥管花肉蓯蓉的化合物中挖掘有效的藥物組合。首先,我們構(gòu)建了管花肉蓯蓉分子數(shù)據(jù)庫(kù),包括66種化合物以及相應(yīng)的37個(gè)去糖分子,作為候選化合物。然后,通過藥物相似度分析和藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)方法分別篩選出63種活性化合物以及133個(gè)直接和間接的靶點(diǎn)。其次,我們以化合物和靶點(diǎn)為對(duì)象構(gòu)建化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖,為組合的預(yù)測(cè)提供了一個(gè)數(shù)據(jù)集合。然后通過Probability Ensemble Approach(PEA)預(yù)測(cè),得到打分排名前十的組合,這十組包含了12種化合物。我們將這12種化合物、相應(yīng)的靶點(diǎn)以及靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的與神經(jīng)炎癥相關(guān)的通路構(gòu)建了化合物-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò),以解析三者在神經(jīng)炎癥生理學(xué)過程中發(fā)揮的潛在作用機(jī)制,而且我們提供了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。最后,我們將與神經(jīng)炎癥相關(guān)的病理過程整合為一個(gè)神經(jīng)炎癥通路,以揭示管花肉蓯蓉在相關(guān)生物學(xué)過程中的治療效果。綜上所述,該方法可能為藥物組合療法的研究開辟一條有效途徑。
【學(xué)位單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2017
【中圖分類】：R284
【部分圖文】：

圖 1 潛在靶點(diǎn)基因的 GO 分析軸表示靶點(diǎn)基因的 GO 分析中“生物過程”的類別；x 軸表示不同組別的富集打分（P 值Figure 1 Gene Ontology (GO) analysis of potential target genesns: the y-axis shows significantly enriched ‘Biological Process’ (BP) categories in GO of thed the x-axis shows the enrichment scores of the terms (P-value≤0.05).合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)分析情況下，可行而有效的聯(lián)合療法涵蓋了具有理想動(dòng)力學(xué)特性的生物活性化可以通過調(diào)節(jié)特異性靶點(diǎn)來平衡疾病網(wǎng)絡(luò)。因此，我們進(jìn)一步構(gòu)建了一個(gè)-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)來探索之間的拓?fù)潢P(guān)系。如圖 2 所示，雙向的化合物-靶點(diǎn)（C-化的方式展示了 63 種化合物和 43 個(gè)靶點(diǎn)之間的 482 對(duì)相互作用。我們分靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)的度，每個(gè)化合物的平均度為 11.209，每個(gè)靶點(diǎn)的平均 63 種化合物中有 38 種化合物可作用于 7 個(gè)以上的靶點(diǎn)，表現(xiàn)出潛在的協(xié)

P27 可以直接抑制凋亡通路，可以降低錯(cuò)誤折疊蛋白帶來的毒性，也可以促進(jìn)神生長(zhǎng)，可能是神經(jīng)退行性疾病的重要治療靶點(diǎn)。而且，Sharp，P.[64]等發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)6 個(gè)月 HSP27 超表達(dá)的小鼠中，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元得到一定程度的修復(fù)，并且肌肉重量以及收縮速度有所改善。此外，Esposito，E.等[65]研究了毛蕊花糖苷（verbascosmol33）的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)它可能是通過對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控和改變基因而發(fā)揮作用，毛蕊花糖苷可以抑制大鼠膠質(zhì)細(xì)胞（C6）中 NF-κB 和 MAPK 信號(hào)激活以及下游炎癥因子 iNOS 和 COX-2 的表達(dá)。得注意的是，雖然網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫韵蛴谒晒哲眨╡chinacoside）（mol41，Degree=7），但它是一種潛在的用于調(diào)節(jié)癥以及帕金森的新型的口服活性化合物，可能會(huì)為神經(jīng)炎癥的臨床治療提供新的之，這些結(jié)果表明，篩選的潛在活性化合物都與神經(jīng)炎癥有關(guān)，可以作為預(yù)測(cè)藥的數(shù)據(jù)集。

29圖 3 C-T-P 網(wǎng)絡(luò)附注：粉色的邊代表來自 10 對(duì)組合的化合物以及相對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)之間的互作關(guān)系；藍(lán)色的邊代路以及相關(guān)的靶點(diǎn)之間的互作關(guān)系。節(jié)點(diǎn)代表化合物、靶點(diǎn)和通路，字母代表節(jié)點(diǎn)名稱。Figure 3 C-T-P networkAnnotations: the link in pink is placed between a target and a compound of the 10 different drugcombinations if the compound is lighted at the target. The link in blue is placed between a target andpathway if the pathway is lighted at the target, the letters are node labels.我們還發(fā)現(xiàn)，管花苷 A（tubulosideA）（mol56）在 C-T-P 網(wǎng)絡(luò)中是通過蛋白 N靶向鈣離子信號(hào)通路（Calciumsignalingpathway）產(chǎn)生作用。眾所周知，鈣離子（是免疫系統(tǒng)中細(xì)胞通用的第二信使。Feske，S.[72]和 Bading，H.等[73]發(fā)現(xiàn)突觸活動(dòng)少或突觸外 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparticacid，NMDA）受體信號(hào)傳導(dǎo)加可能會(huì)導(dǎo)致核內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)的失衡，促使神經(jīng)退行性疾病和認(rèn)知功能障礙的發(fā)且，Heakal，Y.[74]還發(fā)現(xiàn) G 蛋白偶聯(lián)受體的超級(jí)家族的成員靶點(diǎn)蛋白 NTSR1 通過

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