腎纖維化是許多慢性腎臟疾病(Chronic kidney disease,CKD)發(fā)生發(fā)展的最終結(jié)果,其特征為腎臟結(jié)構(gòu)紊亂、腎功能受損、腎小管間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮以及腎小球硬化,最終導(dǎo)致腎衰竭和終末期腎病,需要進(jìn)行透析或者腎移植治療,并且具有較高的發(fā)病率和死亡率。腎纖維化發(fā)生時(shí),具有細(xì)胞外基質(zhì)蛋白增多、基質(zhì)降解減少、上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換等特點(diǎn)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factor beta,TGF-β)在腎纖維化的發(fā)生過(guò)程中具有重要的促進(jìn)作用,其可直接作用于腎臟系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞并且誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化以及增加膠原、纖維鏈接蛋白等促纖維化分子表達(dá)。同時(shí),Wnt/β-catenin信號(hào)通路在腎纖維化中也發(fā)揮重要作用,可誘導(dǎo)靶基因表達(dá),促進(jìn)纖維化的形成。目的:本文探討了姜黃素(Curcumin,Cur)及雙去甲氧基姜黃素(Bisdemethoxycurcumin,BDMC)對(duì)腺嘌呤誘導(dǎo)的大鼠腎纖維化的影響,并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了初步研究。方法:雄性Wistar大鼠72只,隨機(jī)分為正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、Cur大劑量組(200mg/kg)、Cur小劑量組(100mg/kg)、BDMC大劑量組(200mg/kg)、BDMC小劑量組(100mg/kg)。除正常對(duì)照組外,其它組別大鼠每日灌胃給予腺嘌呤200mg/kg,共4周。每日給予腺嘌呤4小時(shí)后,各組別大鼠分別灌胃給予相應(yīng)劑量的受試藥,正常對(duì)照組給予等量0.5%CMC-Na,共4周。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí),收集大鼠24h尿液后,腹腔注射水合氯醛麻醉,進(jìn)行腹主動(dòng)脈取血,并取出右側(cè)腎臟稱(chēng)重,然后將右側(cè)腎臟固定于4%的多聚甲醛溶液中,左側(cè)腎臟置于-80℃凍存。檢測(cè)指標(biāo)如下:(1)稱(chēng)量大鼠體重、腎重并且計(jì)算其腎指數(shù);(2)測(cè)定大鼠24h尿蛋白量;(3)測(cè)定大鼠血清中肌酐(Scr)及尿素氮(BUN)含量;(4)觀察腎臟外觀及形態(tài)變化,通過(guò)HE及Masson染色光鏡下觀察腎病理組織改變;(5)免疫組化方法檢測(cè)腎組織中ColⅠ、FN蛋白表達(dá);(6)Western Blot方法檢測(cè)腎組織中TGF-β1、Wnt5a、β-catenin蛋白表達(dá)。結(jié)果:1.對(duì)大鼠體重、腎重、腎指數(shù)的影響與正常對(duì)照組比較,模型組大鼠體重顯著降低(P0.01);與模型組比較,Cur大劑量組、BDMC大劑量組大鼠體重顯著增加(P0.05)。與正常對(duì)照組比較,模型組大鼠腎重顯著增多(P0.01);與模型組比較,Cur大劑量組、BDMC大劑量組大鼠腎重顯著減少(P0.05)。與正常對(duì)照組組比較,模型組大鼠腎指數(shù)顯著增加(P0.01);與模型組比較,Cur大劑量組、BDMC大劑量組大鼠腎指數(shù)顯著降低(P0.05)。2.對(duì)大鼠24h尿蛋白量的影響與正常對(duì)照組相比,模型組大鼠24h尿蛋白量顯著增加(P0.01);與模型組相比,Cur大劑量組、BDMC大劑量組大鼠24h尿蛋白量顯著降低(P0.05)。3.對(duì)大鼠Scr和BUN的影響與正常對(duì)照組比較,模型組大鼠血清中Scr含量顯著增加(P0.001);與模型組比較,Cur大劑量組、小劑量組,BDMC大劑量組、小劑量組大鼠血清中Scr含量顯著降低(P0.001)。與正常對(duì)照組比較,模型組大鼠血清中BUN含量顯著增加(P0.001);與模型組比較,Cur大劑量組,BDMC大劑量組、小劑量組血清中BUN含量顯著降低(P0.01),Cur小劑量組血清中BUN含量顯著降低(P0.05)。4.對(duì)大鼠腎臟組織病理學(xué)的影響正常對(duì)照組大鼠腎臟體積大小正常,呈深紅色,腎臟表面均勻。與正常對(duì)照組比較,模型組大鼠腎組織體積變大,腎臟顏色呈白色,其表面凹凸不平,有顆粒樣變化。與模型組比較,Cur大劑量組、小劑量組,BDMC大劑量組、小劑量組大鼠腎臟體積減小,腎臟顏色呈淡紅色,其表面凹凸不平程度減輕。腎組織HE染色結(jié)果顯示,正常對(duì)照組無(wú)顯著組織病理學(xué)改變,光鏡下觀察具有正常完整的腎小球結(jié)構(gòu)和管狀排列。與正常對(duì)照組比較,模型組腎小球結(jié)構(gòu)紊亂,腎小球周?chē)w維化明顯,腎小管有明顯的擴(kuò)張,間質(zhì)水腫以及大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn);與模型組比較,Cur大劑量組、小劑量組BDMC大劑量組、小劑量組腎小球收縮、腎小球周?chē)w維化、腎小管擴(kuò)張、間質(zhì),水腫和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)都明顯減輕。腎組織切片Masson染色結(jié)果顯示,正常對(duì)照組大鼠腎組織中腎小球和腎小管周?chē)梢?jiàn)極少量的膠原纖維沉積,與正常對(duì)照組比較,模型組大鼠腎組織中腎小球和腎小管周?chē)梢?jiàn)大量膠原纖維沉積(藍(lán)色);Cur大劑量組、小劑量組,BDMC大劑量組、小劑量組的腎小球和腎小管周?chē)z原纖維沉積均明顯減輕。5.免疫組化的結(jié)果大鼠腎組織ColⅠ的免疫組化結(jié)果顯示,與正常對(duì)照組比較,模型組腎組織的腎小管與腎小球周?chē)厣旧珔^(qū)域明顯增多,染色程度明顯變深;與模型組比較,Cur大劑量組、小劑量組,BDMC大劑量組、小劑量組棕色染色區(qū)域明顯減少,染色程度明顯變淺。大鼠腎組織FN的免疫組化結(jié)果顯示,與正常對(duì)照組比較,模型組腎組織的腎小管與腎小球周?chē)厣旧珔^(qū)域明顯增多,染色程度明顯變深;與模型組比較,Cur大劑量組、小劑量組,BDMC大劑量組、小劑量組棕色染色區(qū)域明顯減少,染色程度明顯變淺。6.Western Blot的結(jié)果腎組織中TGF-β1蛋白的免疫印跡結(jié)果顯示,與正常對(duì)照組比較,模型組TGF-β1蛋白表達(dá)顯著增多(P0.001);與模型對(duì)照組比較,Cur大劑量組,BDMC大劑量、小劑量組TGF-β1蛋白表達(dá)顯著減少(P0.001),Cur小劑量組TGF-β1蛋白表達(dá)明顯減少(P0.01)。腎組織中Wnt5a蛋白的免疫印跡結(jié)果顯示,與正常對(duì)照組比較,模型組Wnt5a蛋白表達(dá)顯著升高(P0.001);與模型對(duì)照組比較,Cur大劑量組Wnt5a蛋白表達(dá)明顯減少(P0.01),BDMC大劑量組Wnt5a蛋白表達(dá)顯著降低(P0.001),Cur小劑量、BDMC小劑量組Wnt5a蛋白表達(dá)量顯著減少(P0.05)。腎組織中β-catenin蛋白的免疫印跡結(jié)果顯示,與正常對(duì)照組比較,模型組β-catenin蛋白表達(dá)顯著增多(P0.001);與模型對(duì)照組比較,Cur大劑量組,BDMC大劑量、小劑量組β-catenin蛋白表達(dá)顯著減少(P0.001),Cur小劑量組β-catenin蛋白表達(dá)明顯減少(P0.01)。結(jié)論:1.姜黃素及雙去甲氧基姜黃素均能夠改善腎纖維化大鼠的體重、腎重和腎指數(shù)、腎功能以及病理組織學(xué)變化;2.姜黃素及雙去甲氧基姜黃素均可以通過(guò)抑制TGF-β1、ColⅠ、FN蛋白表達(dá),抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路中Wnt5a及β-catenin蛋白表達(dá)有效地改善腎纖維化。
【學(xué)位單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：R285.5

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本文編號(hào)：2809283