【摘要】：金雀花堿(結(jié)構(gòu)式見圖1)是從豆科槐屬植物的種子中提取的喹諾里嗪啶類生物堿單體,具有廣泛的生物活性。臨床上用0.15%的金雀花堿水溶液通過肌肉或者靜脈注射,搶救因手術(shù)和各種創(chuàng)傷引起的反射性呼吸暫停、休克和新生兒窒息等,其安全性得到普遍認(rèn)可。本課題組前期對我國生物堿天然產(chǎn)物化合物庫開展了體外降糖活性高通量篩選,首次發(fā)現(xiàn)具有獨特橋環(huán)骨架的金雀花堿具有一定增加糖消耗量的活性(見圖1)。鑒于其獨特的三環(huán)橋環(huán)化學(xué)骨架以及良好的降糖活性,本論文以其為先導(dǎo)化合物,對其開展了較為系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾、優(yōu)化及降糖活性研究。DMSO 4.14 ±0.5金雀花堿(25 μ mol/)4.81 ± 0.255 7 12 二甲雙胍(5mmol/L)8.18 ± 0.25圖1.金雀花堿結(jié)構(gòu)及活性以肌管L6細胞的糖消耗增量為活性導(dǎo)向,本論文主要聚焦在其結(jié)構(gòu)中的12N上引入結(jié)構(gòu)多樣的取代基進行結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化,共設(shè)計合成了 56個化合物,評價了它們在肌管細胞L6上對糖消耗量的影響,較系統(tǒng)探討了 12N上取代基對此類化合物的影響,總結(jié)降糖構(gòu)效關(guān)系(SAR)如下:1)12N上引入烷基時,碳鏈的增長可能會導(dǎo)致活性的增加。2)12N上引入不同取代芐基,包括吸電子、給電子以及鹵素基團等,其中苯環(huán)對位引入三氟甲基(Jqh-1-3)與碘原子(Jqh-1-6)時活性最好。3)12N上引入不同側(cè)鏈取代的磺�；蝓；鶗r,所得大多數(shù)金雀花堿衍生物活性均有不同程度的提高。4)12N上引入適當(dāng)?shù)募柞；约鞍妨虼柞；?如化合物氯苯胺甲酰金雀花堿(Jqh-8-8),活性有了明顯提高。進一步研究結(jié)果表明,代表性化合物Jqh-1-3、Jqh-1-6以及Jqh-8-8,能夠濃度依賴性的提高糖消耗量,與陽性對照藥二甲雙胍的活性相當(dāng)。同時,Jqh-1-3和Jqh-8-8的降糖活性在HepG2肝細胞以及3T3脂肪細胞也表現(xiàn)出顯著的增加糖消耗活性,兩者降糖活性得到了進一步證實。藥代動力學(xué)測試結(jié)果顯示,大鼠以25 mg·kg-1劑量一次性口服化合物Jqh-1-3 和 Jqh-8-8,最高血藥濃度 Cmax 分別為 2.81(μmol·L-1 及 0.13μmol·L-1,藥時曲線下面積AUCo-t分別為2.50μmol·L-1·h和0.78μmol-L-1·h。化合物Jqh-1-3具有較理想的藥代動力學(xué)特征,值得進一步研究。初步作用機制研究表明:化合物Jqh-1-3和Jqh-8-8均可以劑量依賴性的上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白Glut4表達水平以及AMPK磷酸化水平,說明此類化合物可能是通過上調(diào)Glut4表達以及激活A(yù)MPK激酶從而增加細胞糖消耗量。本文共合成56個金雀花堿類目標(biāo)化合物,其中48個未見文獻報道,其結(jié)構(gòu)均經(jīng)1HNMR,13CNMR和HRMS確證。首次較系統(tǒng)的總結(jié)了金雀花堿12N上取代基對肌管L6細胞中細胞糖消耗量的構(gòu)效關(guān)系。其中,代表性化合物Jqh-1-3不僅表現(xiàn)出理想的降糖活性,而且還表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)特征。結(jié)果提示,三環(huán)金雀花堿衍生物是一類全新的降糖候選物,具有潛在應(yīng)用前景。本研究結(jié)果為此類化合物的進一步結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化提供了有益的科學(xué)數(shù)據(jù),有關(guān)深入的作用機制研究正在進行中。部分研究內(nèi)容發(fā)表在于《藥學(xué)學(xué)報》(2018)。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R284;R285
【圖文】：

達４．２５億；全球約有４００萬糖尿病患者死亡，每８ｓ就有１人死于糖尿病，占該逡逑年齡段全球全因死亡的１１％。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟預(yù)測，到２０３５年全球患病人數(shù)逡逑將達到５．９２億人次［１］（圖２）。２０１７年中國糖尿病患者人數(shù)高達１．１５億，成為逡逑名副其實的糖尿病第一大國＆４］。我國糖尿病患病呈現(xiàn)井嘖態(tài)勢，成人糖尿病患逡逑病率從２００２年的２．６％，上升到２０１６年的１１．６％，而且潛在糖尿病患者人群還逡逑局達５０．１％。逡逑Ａ邋ＧＬＯＢＡＬ邋ＥＰＩＤＥＭＩＣ逡逑Ｂｙ邋２０３５．邋５９２邋ｍｉｌｌｉｏｎ邋ｐｅｏｐｌｅ邋ｗｉｌｌ邋ｈａｖｅ邋ｄｉａｂｅｔｅｓ，邋ｗｉｔｈ邋ｔｈｅ邋ｌａｒｇｅｓｔ邋ｉｎｃｒｅａｓｅｓ邋（，％）邋ｏｃｃｕｍｎｇ邋ｉｎ邋ｔｈｅ邋ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ邋ｗｏｒｌｄ．逡逑２０１３邐：逡逑３７．３％邐５９邋０邐９６．２％逡逑２２．４％邐４６邐７０．６％邐１０９．１％逡逑２０３５邐＾邐Ｖ－逡逑■邋Ｅｕｒａｓｉａ邋＇邋Ｎｏｒｔｈ邐Ｅａｓｔ邋Ａｓｉａ邋ａｎｄ邋＊邋Ｓｏｕｔｈ邋■邋Ｓｏｕｔｈ邋Ａｓｉａ邋■邋Ｎｏｒｔｈ邋Ａｆｒｉｃａ邋ａｎｄ邋■邋Ｓｕｂ－Ｓａｈａｒａｎ逡逑Ａｍｅｒｉｃａ邋Ａｕｓｔｒａｌａｓｉａ邐Ａｍｅｒｉｃａ邐ｔｈｅ邋Ｍｉｄｄｌｅ邋Ｅａｓｔ邋Ａｆｒｔｃａ逡逑圖２．糖尿病的流行病學(xué)現(xiàn)狀逡逑２型糖尿病雖表現(xiàn)為簡單血糖異常，但發(fā)病機制異常復(fù)雜［２，３］；罹患２型糖尿逡逑病患者與健康人相比，出現(xiàn)心血管疾病的風(fēng)險要高出２？４倍［５］。陸續(xù)上市的降逡逑糖藥物

１．１２位Ｎ金雀花堿衍生物的設(shè)計逡逑針對金雀花堿結(jié)構(gòu)中的可修飾位點，參考ＣＬｏｇＰ值，本課題依次對酰胺環(huán)以逡逑及１２位Ｎ的取代基開展了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化，總體結(jié)構(gòu)修飾策略見圖３。逡逑首先，在保留酰胺環(huán)的基礎(chǔ)上，在其１２位Ｎ上引入結(jié)構(gòu)類型豐富的的側(cè)鏈基團，逡逑包括烷基、芐基、酰基、磺�；惽桴；�，以期獲得活性提高的類似物，同逡逑時考察不同取代基團對此類化合物降糖活性的影響，總結(jié)構(gòu)效關(guān)系（ＳＡＲ）。ＳＡＲ逡逑結(jié)果反過來引導(dǎo)新一輪化合物結(jié)構(gòu)的設(shè)計與優(yōu)化，如此循環(huán)，直至獲得降糖活性逡逑較好的化合物。逡逑Ａ邋八邐ＸＣ＇Ｒ２邋＾Ｒ３逡逑１＾邋ａ－逡逑圖３．金雀花堿結(jié)構(gòu)修飾思路逡逑１．１．邐１２７Ｖ上引入烷基取代基逡逑本論文首先在金雀花堿的１２位Ｎ上引入烷基取代，合成兩個目標(biāo)化合物，逡逑艮Ｐ邋１２７Ｖ－甲基金雀花堿（Ｊｑｈ－６）和１２ｉＶ－丙基金雀花堿（Ｊｑｈ－６－ｌ），結(jié)構(gòu)及ＣｌｏｇＰ值逡逑見圖４，以初步探討烷基取代對活性的影響。逡逑Ｊｑｈ－６邐Ｊｑｈ－６－２逡逑ＣＬｏｇＰ：邋０．４９６邐１．５５４逡逑圖４．１２７Ｖ－烷基金雀花堿衍生物結(jié)構(gòu)及ＣｌｏｇＰ值逡逑１．２．邐１２７Ｖ上引入芐基類取代基逡逑在金雀花堿的１２位Ｎ上引入一系列的芐基取代

ｑ－－．．．Ｊｑｈ－８－１１邐ｉＰｒ邐０．９５３邐４．４±０．２４逡逑Ｊｑｈ－８－１２邐ＣＸ邐�。矗玻高姡矗常�±０．４５逡逑Ｊｑｈ－８－６邐２－ＣＨ３，５－ＣｌＣ６Ｈ３邐３．２６邐５．５４±０．５３逡逑Ｊｑｈ－８－９邐２－ＳＣＨ３Ｃ６Ｈ４邐２．６０７邐４．３９±０．２５逡逑Ｊｑｈ－８－１６邐２－０ＣＨ３－４－Ｎ０２Ｃ６Ｈ３邐２．０１邐４．３０士邋０．２５逡逑Ｃｙｔ邐－邐０．００７邐４．８１士邋０．５逡逑ＤＭＳＯ邐－邐－邐４．１４±０．２５逡逑Ｍｅｔｂ邐－邐－邐８＿邋１８士邋０．２５逡逑ａ－目標(biāo)物的測試濃度為２５邋ｎｍｏｌ－Ｌ－１。ｂ．對照藥二甲雙狐，測試濃度為５邋ｍｍｏｌ－Ｌ－１逡逑３．２．目標(biāo)化合物在Ｌ６細胞中的糖消耗活性與濃度的關(guān)系逡逑選取活性最好的三個代表性化合物Ｊｑｈ－ｌ－３，Ｊｑｈ－ｌ－６和Ｊｑｈ－８－８在Ｌ６細胞逡逑中分別以５，邋１０，邋２５，邋５０邋ｎｍｏｈＬ－１的濃度給藥，活性如圖１２所示，結(jié)果顯示化合物逡逑Ｊｑｈ－１－３，邋Ｊｑｈ－ｌ－６和Ｊｑｈ－８－８都均能提升Ｌ６細胞的糖消耗活性，且具有明顯的逡逑濃度依賴性。逡逑

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前5條

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本文編號：2799713