發(fā)布時(shí)間：2020-08-02 22:31

【摘要】：選題依據(jù):心理亞健康是一種介于心理健康與精神疾病的中間狀態(tài),其發(fā)生率高且逐年增加,如長(zhǎng)期得不到及時(shí)合理的干預(yù),極易自發(fā)地轉(zhuǎn)變?yōu)橐钟簟⒔箲]、睡眠障礙等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病,嚴(yán)重危害人類健康。因此,早期預(yù)防其發(fā)展成為各種心理疾病具有重要的臨床意義。心理亞健康存在不同的證候體質(zhì)分型,臨床上常根據(jù)不同的分型制定心理亞健康的診斷標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行藥物干預(yù)研究。陰虛型心理亞健康是心理亞健康的一種常見體質(zhì)分型,其郁郁寡歡、心神不寧、食欲異常的臨床癥狀與陰虛內(nèi)熱的病機(jī)與百合病較為相似。百合地黃湯包含生地黃、百合兩味藥材,是治療百合病的經(jīng)典古方。因此,課題組前期采用百合地黃湯對(duì)自制量表篩選出的陰虛型心理亞健康受試者進(jìn)行干預(yù),臨床效果顯著,并采用NMR代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了與療效相關(guān)的差異代謝物。但上述研究并未對(duì)百合地黃湯的干預(yù)機(jī)制進(jìn)行探討。代謝組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)的分支,從代謝產(chǎn)物的層面上反應(yīng)體內(nèi)的代謝變化,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)融合多系統(tǒng)生物學(xué)、多向藥理學(xué)等多種學(xué)科,對(duì)于中藥多成分-多靶點(diǎn)-多途徑的干預(yù)機(jī)制研究有較強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。因此以兩種手段為結(jié)合對(duì)于研究百合地黃湯發(fā)揮干預(yù)作用的活性成分、發(fā)現(xiàn)與百合地黃湯干預(yù)效果相關(guān)的差異代謝物及其通路,進(jìn)而探討其可能的作用機(jī)制提供了技術(shù)支持。目的:預(yù)測(cè)百合地黃湯發(fā)揮干預(yù)作用的活性成分及其靶點(diǎn),尋找并篩選臨床血漿樣本中與百合地黃湯干預(yù)陰虛型心理亞健康療效相關(guān)的差異代謝物及其通路,構(gòu)建“代謝物—代謝通路—通路靶點(diǎn)—作用靶點(diǎn)—活性成分”網(wǎng)絡(luò),將藥物活性成分、靶點(diǎn)預(yù)測(cè)與代謝組學(xué)結(jié)果進(jìn)行關(guān)聯(lián),探討百合地黃湯干預(yù)陰虛型心理亞健康的可能的作用機(jī)制。方法:本研究首先采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對(duì)百合地黃湯活性成分作用靶點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè),篩選出與陰虛型心理亞健康臨床癥狀相關(guān)的作用靶點(diǎn)。然后對(duì)陰虛型心理亞健康受試者干預(yù)前后的血漿樣本以及健康志愿者的血漿樣本進(jìn)行GC-MS和LC-MS代謝組學(xué)分析。通過(guò)XCMS軟件包和Compound Discoverer 2.0軟件分別對(duì)GC-MS、LC-MS圖譜信息進(jìn)行濾噪、峰對(duì)齊、提取等前處理,最終以保留時(shí)間、峰面積、質(zhì)核比(m/z)的數(shù)據(jù)矩陣導(dǎo)入到SIMCA-P 14.0進(jìn)行多元統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)合VIP值和SPSS軟件t檢驗(yàn)結(jié)果,尋找與百合地黃湯干預(yù)效果相關(guān)的差異代謝物及代謝通路,并對(duì)其生物意義進(jìn)行闡述。最后NMR、GC-MS、LC-MS代謝組學(xué)結(jié)果進(jìn)行整合,篩選出與百合地黃湯干預(yù)效果相關(guān)性大的代謝通路,結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,將通路的關(guān)鍵基因與百合地黃湯活性成分作用靶點(diǎn)進(jìn)行整合,將代謝物、代謝通路、作用靶點(diǎn)以及活性成分相結(jié)合來(lái)探討百合地黃湯干預(yù)陰虛型心理亞健康的可能的作用機(jī)制。結(jié)果:1.篩選出11個(gè)百合地黃湯活性成分并預(yù)測(cè)出21個(gè)潛在作用靶點(diǎn),預(yù)測(cè)的靶點(diǎn)主要參與了GABA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),cAMP信號(hào)通路以及單胺轉(zhuǎn)運(yùn)等相關(guān)生物過(guò)程。表明百合地黃湯對(duì)陰虛型心理亞健康的干預(yù)作用可能與G-蛋白偶聯(lián)受體活性和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)有關(guān)。2.采用GC-MS代謝組學(xué)分析方法對(duì)百合地黃湯干預(yù)前后的陰虛型心理亞健康人群以及健康人群血漿樣本進(jìn)行分析,共指認(rèn)出氨基酸、有機(jī)酸等44中內(nèi)源性代謝產(chǎn)物,并篩選出8個(gè)療效相關(guān)的差異代謝物,主要涉及脂質(zhì)代謝、能量代謝以及氨基酸代謝。3.在前期工作的基礎(chǔ)上,對(duì)人體血漿LC-MS代謝組學(xué)方法進(jìn)行優(yōu)化,并對(duì)健康對(duì)照組和百合地黃湯干預(yù)前后的陰虛型心理亞健康人群的血漿樣本進(jìn)行分析。找到了與百合地黃湯干預(yù)效果相關(guān)的14個(gè)差異代謝物,通過(guò)對(duì)差異代謝物的相關(guān)代謝通路分析發(fā)現(xiàn)百合地黃湯可能通過(guò)對(duì)氨基酸代謝(Amino acid metabolism)和脂肪酸代謝(Fatty acid metabolism)這兩大類代謝的調(diào)節(jié)發(fā)揮干預(yù)作用。4.對(duì)三組代謝組學(xué)手段尋找到的27個(gè)差異代謝物進(jìn)行分析,篩選出9條重要性大的代謝通路,對(duì)代謝通路中的關(guān)鍵基因以及百合地黃湯活性成分作用靶點(diǎn)的相互作用關(guān)系進(jìn)行分析,最終篩選出有直接互作關(guān)系的三條通路,梓醇、地黃苷A的作用靶點(diǎn)GLO1(乙二醛酶I,glyoxalase I)即為乳酸參與的丙酮酸鹽代謝通路中的關(guān)鍵基因,甾體皂苷Compound 10,豆甾醇,β-谷甾醇的作用靶點(diǎn)MAOA(單胺氧化酶A,monoamine oxidase A)、MAOB(單胺氧化酶B,monoamine oxidase B)均為代謝通路谷氨酸代謝和酪氨酸代謝的關(guān)鍵基因,其中酪氨酸在兩條通路中均有涉及,苯丙氨酸參與苯丙氨酸代謝通路,3-(3,4-二羥基苯基)乳酸則參與了酪氨酸代謝通路。結(jié)論:百合地黃湯主要參與氨基酸代謝、能量代謝、脂肪酸代謝以及神經(jīng)遞質(zhì)合成等代謝通路。百合地黃湯干預(yù)陰虛型心理亞健康的的主要藥理活性成分為梓醇、地黃苷A、豆甾醇、β-谷甾醇、甾體皂苷Compound 10,百合地黃湯可能通過(guò)活性成分去調(diào)控其作用靶點(diǎn)GLO1、MAOA、MAOB的表達(dá)來(lái)改善陰虛型心理亞健康人群抑郁、焦慮、失眠、記憶力下降等臨床癥狀。代謝組學(xué)的內(nèi)部整合和外部整合分析對(duì)于系統(tǒng)的分析藥物的干預(yù)機(jī)制有著重要的意義。
【學(xué)位授予單位】：山西大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R285.6
【圖文】：

合地黃湯活性成分-靶標(biāo)-疾病網(wǎng)絡(luò)(◆)活性成分，(●)靶標(biāo) 插件對(duì)百合地黃湯靶標(biāo)功能和代謝通路進(jìn)行分析，如以看出，百合地黃湯作用靶標(biāo)的基因功能主要集中結(jié)合活性、神經(jīng)遞質(zhì)受體活性和苯二氮卓類受體活了這些靶點(diǎn)參與調(diào)控 γ-氨基丁酸信號(hào)通路，cAMP 代

圖 3.3 百合地黃湯靶標(biāo)代謝通路分析康是處于健康和疾病之間的一種中間狀態(tài)，尚未收百合地黃湯對(duì)于抑郁、焦慮、失眠等癥狀有顯著改黃湯中與抑郁、焦慮、失眠相關(guān)的活性成分和靶點(diǎn)的主要臨床癥狀出發(fā)探討其作用機(jī)制。百合具有鎮(zhèn)作用，抗氧化作用等[97]。其中抗抑郁、抗炎活性成DME 篩選的結(jié)果是一致的。生地黃養(yǎng)陰生津，對(duì)中的作用。其中環(huán)烯醚萜類成分發(fā)揮主要的抗抑郁作為活性成分進(jìn)行靶點(diǎn)預(yù)測(cè)。點(diǎn)功能分析（圖 3.2）結(jié)果可知，21 個(gè)靶點(diǎn)主要與以-蛋白偶聯(lián)受體活性，苯二氮卓類受體活性，銨離子G-蛋白偶聯(lián)受體可以調(diào)控神經(jīng)再生[99]，參與調(diào)節(jié)多

百合地黃湯干預(yù)陰虛型心理亞健康臨床代謝組學(xué)研究圖進(jìn)行指認(rèn)，共指認(rèn)出甲胺(Methylamine)、草酸(Oxalic acid)、纈氨酸(valine)、異亮氨酸(isoleucine)、脯氨酸(proline)、檸檬酸(citric acid)、甘油(Glycerol)、尿素(urea)、乳酸(lactate)、苯甲酸、葡萄糖(glucose)等 44 種內(nèi)源性化合物，如表 4.3 所示。

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2779156