【摘要】：選題依據(jù):心理亞健康是一種介于心理健康與精神疾病的中間狀態(tài),其發(fā)生率高且逐年增加,如長期得不到及時合理的干預(yù),極易自發(fā)地轉(zhuǎn)變?yōu)橐钟�、焦慮、睡眠障礙等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病,嚴重危害人類健康。因此,早期預(yù)防其發(fā)展成為各種心理疾病具有重要的臨床意義。心理亞健康存在不同的證候體質(zhì)分型,臨床上常根據(jù)不同的分型制定心理亞健康的診斷標準并進行藥物干預(yù)研究。陰虛型心理亞健康是心理亞健康的一種常見體質(zhì)分型,其郁郁寡歡、心神不寧、食欲異常的臨床癥狀與陰虛內(nèi)熱的病機與百合病較為相似。百合地黃湯包含生地黃、百合兩味藥材,是治療百合病的經(jīng)典古方。因此,課題組前期采用百合地黃湯對自制量表篩選出的陰虛型心理亞健康受試者進行干預(yù),臨床效果顯著,并采用NMR代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了與療效相關(guān)的差異代謝物。但上述研究并未對百合地黃湯的干預(yù)機制進行探討。代謝組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)的分支,從代謝產(chǎn)物的層面上反應(yīng)體內(nèi)的代謝變化,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)融合多系統(tǒng)生物學(xué)、多向藥理學(xué)等多種學(xué)科,對于中藥多成分-多靶點-多途徑的干預(yù)機制研究有較強的優(yōu)勢。因此以兩種手段為結(jié)合對于研究百合地黃湯發(fā)揮干預(yù)作用的活性成分、發(fā)現(xiàn)與百合地黃湯干預(yù)效果相關(guān)的差異代謝物及其通路,進而探討其可能的作用機制提供了技術(shù)支持。目的:預(yù)測百合地黃湯發(fā)揮干預(yù)作用的活性成分及其靶點,尋找并篩選臨床血漿樣本中與百合地黃湯干預(yù)陰虛型心理亞健康療效相關(guān)的差異代謝物及其通路,構(gòu)建“代謝物—代謝通路—通路靶點—作用靶點—活性成分”網(wǎng)絡(luò),將藥物活性成分、靶點預(yù)測與代謝組學(xué)結(jié)果進行關(guān)聯(lián),探討百合地黃湯干預(yù)陰虛型心理亞健康的可能的作用機制。方法:本研究首先采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對百合地黃湯活性成分作用靶點進行預(yù)測,篩選出與陰虛型心理亞健康臨床癥狀相關(guān)的作用靶點。然后對陰虛型心理亞健康受試者干預(yù)前后的血漿樣本以及健康志愿者的血漿樣本進行GC-MS和LC-MS代謝組學(xué)分析。通過XCMS軟件包和Compound Discoverer 2.0軟件分別對GC-MS、LC-MS圖譜信息進行濾噪、峰對齊、提取等前處理,最終以保留時間、峰面積、質(zhì)核比(m/z)的數(shù)據(jù)矩陣導(dǎo)入到SIMCA-P 14.0進行多元統(tǒng)計分析,結(jié)合VIP值和SPSS軟件t檢驗結(jié)果,尋找與百合地黃湯干預(yù)效果相關(guān)的差異代謝物及代謝通路,并對其生物意義進行闡述。最后NMR、GC-MS、LC-MS代謝組學(xué)結(jié)果進行整合,篩選出與百合地黃湯干預(yù)效果相關(guān)性大的代謝通路,結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,將通路的關(guān)鍵基因與百合地黃湯活性成分作用靶點進行整合,將代謝物、代謝通路、作用靶點以及活性成分相結(jié)合來探討百合地黃湯干預(yù)陰虛型心理亞健康的可能的作用機制。結(jié)果:1.篩選出11個百合地黃湯活性成分并預(yù)測出21個潛在作用靶點,預(yù)測的靶點主要參與了GABA信號轉(zhuǎn)導(dǎo),cAMP信號通路以及單胺轉(zhuǎn)運等相關(guān)生物過程。表明百合地黃湯對陰虛型心理亞健康的干預(yù)作用可能與G-蛋白偶聯(lián)受體活性和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的表達有關(guān)。2.采用GC-MS代謝組學(xué)分析方法對百合地黃湯干預(yù)前后的陰虛型心理亞健康人群以及健康人群血漿樣本進行分析,共指認出氨基酸、有機酸等44中內(nèi)源性代謝產(chǎn)物,并篩選出8個療效相關(guān)的差異代謝物,主要涉及脂質(zhì)代謝、能量代謝以及氨基酸代謝。3.在前期工作的基礎(chǔ)上,對人體血漿LC-MS代謝組學(xué)方法進行優(yōu)化,并對健康對照組和百合地黃湯干預(yù)前后的陰虛型心理亞健康人群的血漿樣本進行分析。找到了與百合地黃湯干預(yù)效果相關(guān)的14個差異代謝物,通過對差異代謝物的相關(guān)代謝通路分析發(fā)現(xiàn)百合地黃湯可能通過對氨基酸代謝(Amino acid metabolism)和脂肪酸代謝(Fatty acid metabolism)這兩大類代謝的調(diào)節(jié)發(fā)揮干預(yù)作用。4.對三組代謝組學(xué)手段尋找到的27個差異代謝物進行分析,篩選出9條重要性大的代謝通路,對代謝通路中的關(guān)鍵基因以及百合地黃湯活性成分作用靶點的相互作用關(guān)系進行分析,最終篩選出有直接互作關(guān)系的三條通路,梓醇、地黃苷A的作用靶點GLO1(乙二醛酶I,glyoxalase I)即為乳酸參與的丙酮酸鹽代謝通路中的關(guān)鍵基因,甾體皂苷Compound 10,豆甾醇,β-谷甾醇的作用靶點MAOA(單胺氧化酶A,monoamine oxidase A)、MAOB(單胺氧化酶B,monoamine oxidase B)均為代謝通路谷氨酸代謝和酪氨酸代謝的關(guān)鍵基因,其中酪氨酸在兩條通路中均有涉及,苯丙氨酸參與苯丙氨酸代謝通路,3-(3,4-二羥基苯基)乳酸則參與了酪氨酸代謝通路。結(jié)論:百合地黃湯主要參與氨基酸代謝、能量代謝、脂肪酸代謝以及神經(jīng)遞質(zhì)合成等代謝通路。百合地黃湯干預(yù)陰虛型心理亞健康的的主要藥理活性成分為梓醇、地黃苷A、豆甾醇、β-谷甾醇、甾體皂苷Compound 10,百合地黃湯可能通過活性成分去調(diào)控其作用靶點GLO1、MAOA、MAOB的表達來改善陰虛型心理亞健康人群抑郁、焦慮、失眠、記憶力下降等臨床癥狀。代謝組學(xué)的內(nèi)部整合和外部整合分析對于系統(tǒng)的分析藥物的干預(yù)機制有著重要的意義。
【學(xué)位授予單位】：山西大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R285.6
【圖文】：

合地黃湯活性成分-靶標-疾病網(wǎng)絡(luò)(◆)活性成分，(●)靶標 插件對百合地黃湯靶標功能和代謝通路進行分析，如以看出，百合地黃湯作用靶標的基因功能主要集中結(jié)合活性、神經(jīng)遞質(zhì)受體活性和苯二氮卓類受體活了這些靶點參與調(diào)控 γ-氨基丁酸信號通路，cAMP 代

圖 3.3 百合地黃湯靶標代謝通路分析康是處于健康和疾病之間的一種中間狀態(tài)，尚未收百合地黃湯對于抑郁、焦慮、失眠等癥狀有顯著改黃湯中與抑郁、焦慮、失眠相關(guān)的活性成分和靶點的主要臨床癥狀出發(fā)探討其作用機制。百合具有鎮(zhèn)作用，抗氧化作用等[97]。其中抗抑郁、抗炎活性成DME 篩選的結(jié)果是一致的。生地黃養(yǎng)陰生津，對中的作用。其中環(huán)烯醚萜類成分發(fā)揮主要的抗抑郁作為活性成分進行靶點預(yù)測。點功能分析（圖 3.2）結(jié)果可知，21 個靶點主要與以-蛋白偶聯(lián)受體活性，苯二氮卓類受體活性，銨離子G-蛋白偶聯(lián)受體可以調(diào)控神經(jīng)再生[99]，參與調(diào)節(jié)多

百合地黃湯干預(yù)陰虛型心理亞健康臨床代謝組學(xué)研究圖進行指認，共指認出甲胺(Methylamine)、草酸(Oxalic acid)、纈氨酸(valine)、異亮氨酸(isoleucine)、脯氨酸(proline)、檸檬酸(citric acid)、甘油(Glycerol)、尿素(urea)、乳酸(lactate)、苯甲酸、葡萄糖(glucose)等 44 種內(nèi)源性化合物，如表 4.3 所示。

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 趙蕾;武嫣斐;高耀;向歡;秦雪梅;田俊生;;基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的百合地黃湯干預(yù)心理亞健康作用機制研究[J];藥學(xué)學(xué)報;2017年01期

2 艾圣華;劉永;張慶果;;10周五禽戲鍛煉對調(diào)節(jié)大學(xué)生心理亞健康狀態(tài)的實驗研究[J];武術(shù)研究;2016年05期

3 楊茜;李峰;馬捷;毛萌;吳鳳芝;杜青;張澤靈;尹則陶;李傅堯;;水環(huán)境小平臺建立脾虛證大鼠模型及其評價[J];山東中醫(yī)雜志;2016年05期

4 劉彩春;劉歡;谷陟欣;秦雪梅;田俊生;;基于~1H-NMR代謝組學(xué)的驢膠補血顆粒補血作用機制研究[J];中草藥;2016年07期

5 蘇趙威;苗宇船;何麗清;賈飛;連妍超;趙蕾;;當歸芍藥散加味治療非酒精性脂肪肝代謝組學(xué)研究[J];世界中西醫(yī)結(jié)合雜志;2016年02期

6 張瀟;武嫣斐;高耀;秦雪梅;田俊生;;心理亞健康大鼠模型的建立及評價[J];中草藥;2016年04期

7 郭曉杰;史俊研;王靚;李靖;徐勇;田峰;;養(yǎng)血清腦丸對亞健康人群心理狀態(tài)的影響作用[J];中國藥物與臨床;2016年02期

8 郝文麗;陳志寶;趙蕊;薄樂;張騰龍;;復(fù)合因素建立亞健康小鼠模型[J];激光生物學(xué)報;2015年06期

9 高耀;高麗;高曉霞;周玉枝;秦雪梅;田俊生;;基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的逍遙散抗抑郁活性成分作用靶點研究[J];藥學(xué)學(xué)報;2015年12期

10 傅春燕;劉永輝;曾立;李杰紅;;百合抗抑郁研究進展[J];中醫(yī)藥導(dǎo)報;2015年20期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前9條

1 李夢龍;運動依賴對大學(xué)生心理健康的影響及其干預(yù)研究[D];中南大學(xué);2014年

2 謝亮;食蟹猴社會隔離抑郁模型構(gòu)建及血清和腦脊液代謝組學(xué)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2014年

3 耿元卿;八段錦和五行音樂對心理亞健康狀態(tài)干預(yù)作用的研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2013年

4 劉彥飛;地黃活性物質(zhì)與功能研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

5 李霞;針刺“調(diào)神方”干預(yù)亞健康狀態(tài)的臨床研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2013年

6 畢靜;梓醇和前B細胞克隆增強因子的神經(jīng)保護作用[D];大連理工大學(xué);2012年

7 雷龍鳴;艾灸對亞健康腦力疲勞模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力與海馬神經(jīng)元的影響[D];湖北中醫(yī)藥大學(xué);2011年

8 張鳳霞;不同證候的動脈粥樣硬化模型大鼠及中藥通心絡(luò)干預(yù)的代謝組學(xué)研究[D];沈陽藥科大學(xué);2010年

9 霍云華;亞健康狀態(tài)的流行病學(xué)調(diào)查及其脾氣虛證唾液代謝組學(xué)研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 鄭都春;音樂心理調(diào)適在理工類研究生心理健康中的作用[D];大連理工大學(xué);2015年

2 陳磊;復(fù)方柴歸方抗抑郁組分藥效及機理研究[D];山西大學(xué);2015年

3 熊昱;基于協(xié)同論的高職院校學(xué)生心理“亞健康”心理矯正研究[D];南昌大學(xué);2015年

4 李孟;生地黃化學(xué)成分研究[D];河南中醫(yī)學(xué)院;2014年

5 王兮;百合地黃湯對陰虛型心理亞健康人群的臨床干預(yù)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2014年

6 牛健;吉林省高校教師亞健康狀況調(diào)查及中醫(yī)證候研究[D];長春中醫(yī)藥大學(xué);2014年

7 陳鋼;百合地黃湯對血清剝奪培養(yǎng)下PC-12細胞的保護作用研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2013年

8 吳惠娟;仲景論治百合病證的理論研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2012年

9 黃江劍;百合抗抑郁有效部位質(zhì)量標準及藥理作用研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2011年

10 胡子成;首發(fā)抑郁癥患者血漿游離氨基酸的檢測分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2010年

本文編號：2779156