【摘要】：松脂醇二葡萄糖苷(Pinoresinol Diglucoside,PDG)為木脂素成分,主要存在于杜仲皮中,1976年Sih在研究PDG分離與合成的文章中首次提及PDG具有降壓活性~([1]),至今關于PDG的降壓作用及機制研究仍不夠完整和深入,PDG在機體內(nèi)是如何發(fā)揮降壓作用?PDG是否是杜仲中的主要降壓成分?本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)PDG針對性的降低自發(fā)性高血壓大鼠(Spontaneously Hypertensive Rats,SHR)的血壓,顯著降低血液中腎素的活性,促進NO釋放,減少血管緊張素II(AngⅡ)含量,進而通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)發(fā)揮降壓作用,PDG同時改善心肌功能,對正常動物的血壓及心率無影響。本論文采用系統(tǒng)藥理學、分子對接技術、分子生物學技術、代謝組學技術等方法進一步的研究PDG調(diào)節(jié)腎素活性的作用機制?PDG對高血壓狀態(tài)下內(nèi)源性物質(zhì)代謝的影響?為進一步闡明PDG的降壓作用提供參考。1.運用系統(tǒng)藥理學TCMSP分析平臺預測PDG相關化合物的潛在靶點,通過CTD數(shù)據(jù)庫,得到靶點相關疾病,利用Cytoscape(版本3.7.1)軟件繪制藥物-靶點-疾病網(wǎng)絡圖,通過網(wǎng)絡拓撲分析得出目標的相互作用關系,采用DAVID數(shù)據(jù)庫對預測的所有蛋白進行通路富集分析,得到靶點相關聯(lián)的主要作用通路信息。并運用分子對接技術預測比較潛在靶點和活性成分結(jié)合的親和力,確定關鍵靶點。結(jié)果篩選出潛在靶點14個,有10個潛在靶點干預高血壓疾病;根據(jù)可能靶點推測出9條通路,分子對接結(jié)果顯示PDG相關化合物可能與CREB、RENIN、CTSB結(jié)合密切,是調(diào)節(jié)腎素的關鍵因子。2.整體動物實驗分設WKY空白組、SHR(Mod.)組、卡托普利陽性對照(PL)組、PDG大、中、小三個劑量給藥組(PDG-L、PDG-M、PDG-S),按照體重連續(xù)四周給予SHR腹腔注射PDG后,取血及主要臟器組織,采用RT-PCR技術測定腎組織中CREB、RENIN的mRNA含量,結(jié)果表明PDG可以抑制CREB、RENIN mRNA的相對表達含量。3.采用優(yōu)化的高效液相色譜-四級桿飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜(HPLC-Q-TOF-MS)技術,對SHR血漿中內(nèi)源性物質(zhì)進行研究分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與WKY空白組動物相比,SHR血漿中有16個內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生了明顯變化,PDG能夠不同程度的改善上述變化。16個內(nèi)源性物質(zhì)所涉及的代謝通路有甘油磷脂代謝、脂肪酸代謝途徑、不飽和脂肪酸的生物合成、α-亞麻酸代謝通路等。本研究表明PDG能夠調(diào)節(jié)腎素分泌通路中的關鍵因子CREB、RENIN的基因水平,抑制腎素的合成和分泌,減少AngⅡ的含量,通過影響RAAS系統(tǒng)降低血壓,PDG的降壓作用與調(diào)節(jié)甘油磷脂代謝、脂肪酸代謝等通路相關。
【學位授予單位】：西北大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5
【圖文】：

藥物-靶點-疾病網(wǎng)絡圖

藥物-靶點-心腦血管疾病網(wǎng)絡圖

課題組前期研究發(fā)現(xiàn) PDG 可以降低腎素活性，結(jié)合文獻、靶點信息等，選取腎素分泌通路中的一條通路進一步的研究，見圖 2.3 。表 2.2 松脂醇靶點相關通路信息Term Count % P-Value BenjaminiRegulation of lipolysis in adipocytes 4 36.4 2.70×10-050.0019Adrenergic signaling in cardiomyocytes 4 36.4 4.80×10-040.016Renin secretion 3 27.3 0.0023 0.051Salivary secretion 3 27.3 0.0041 0.068Serotonergic synapse 3 27.3 0.0067 0.089cGMP-PKG signaling pathway 3 27.3 0.015 0.16Calcium signaling pathway 3 27.3 0.017 0.15cAMP signaling pathway 3 27.3 0.02 0.16Ovarian steroidogenesis 2 18.2 0.055 0.35

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本文編號：2755849