【摘要】：目的:胃腸積熱指的是無(wú)形熱邪或有形熱結(jié)壅于胃腸,而致胃腸氣分熱盛的證態(tài),病位涉及胃、大腸和小腸,尤其多見于小兒,飲食積滯是其形成的主要原因。胃腸是機(jī)體氣機(jī)升降出入的關(guān)鍵環(huán)節(jié),一旦因無(wú)形或有形邪熱壅滯,導(dǎo)致氣機(jī)失常,則可進(jìn)一步影響多系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展,以反復(fù)且遷延難愈的呼吸系統(tǒng)感染性疾病最為常見。銀萊湯以肺胃同治立法,治療胃腸積熱合并肺炎療效顯著。近年來(lái),呼吸系統(tǒng)疾病與腸道菌群的相關(guān)性逐漸被證實(shí)。前期研究發(fā)現(xiàn),胃腸積熱可導(dǎo)致大鼠腸道菌群紊亂,破壞腸道免疫和機(jī)械屏障,引起并加重肺部炎癥反應(yīng)。然而,銀萊湯是否可以通過(guò)調(diào)整腸道菌群平衡,影響宿主免疫,抑制遠(yuǎn)端肺部炎癥的研究尚屬空白。本研究基于“肺與陽(yáng)明相關(guān)”理論,采用高通量測(cè)序、分子生物學(xué)技術(shù)等研究方法,檢測(cè)銀萊湯治療后胃腸積熱合并肺炎大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)、抗原提呈細(xì)胞相關(guān)的模式識(shí)別受體通路蛋白表達(dá)、促炎和抗炎因子水平等變化,從菌群-免疫-炎癥相關(guān)角度闡釋“肺胃同治法”治療小兒肺炎的作用機(jī)制,以期豐富“肺與陽(yáng)明相關(guān)”理論,為“肺胃同治法”治療呼吸系統(tǒng)感染性疾病提供科學(xué)依據(jù)。方法:以高熱量飲食構(gòu)建大鼠幼鼠胃腸積熱模型,LPS霧化吸入制備肺炎模型,觀察正常組、胃腸積熱組、肺炎組、胃腸積熱合并肺炎組大鼠幼鼠的體重、體溫、飲食水量等一般狀況,臟器系數(shù)和肺腸組織病理,Western檢測(cè)各組大鼠腸組織抗原提呈細(xì)胞相關(guān)模式識(shí)別受體蛋白,Aimplex檢測(cè)各組大鼠肺、腸組織抗炎、促炎因子水平;以銀萊湯治療胃腸積熱合并肺炎組大鼠,觀察正常組、胃腸積熱合并肺炎組和胃腸積熱合并肺炎治療組大鼠的一般狀況、臟器系數(shù)、肺腸組織病理,以及各組大鼠的腸組織抗原提呈細(xì)胞相關(guān)模式識(shí)別受體蛋白、肺腸組織炎癥因子水平,16S rDNA技術(shù)檢測(cè)腸內(nèi)容物菌群。結(jié)果:1.一般狀況:胃腸積熱組和胃腸積熱合并肺炎組大鼠體重較正常組和肺炎組降低(P0.05)或顯著降低(P0.01);胃腸積熱飲食使大鼠飲食、飲水量減少,經(jīng)銀萊湯治療后飲食、飲水量有所恢復(fù);胃腸積熱飲食使大鼠腹圍縮小(P0.05)或顯著縮小(P0.01),肺炎大鼠腹圍無(wú)明顯改變,經(jīng)銀萊湯治療后大鼠腹圍與胃腸積熱合并肺炎組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;胃腸積熱飲食或肺炎單一因素均可導(dǎo)致大鼠趾溫、腋溫升高(P0.05)或顯著升高(P0.01),銀萊湯治療可使胃腸積熱合并肺炎大鼠腋溫、肛溫降低(P0.05)或顯著降低(P0.01)。2.臟器指數(shù):與正常組相比,胃腸積熱組和胃腸積熱合并肺炎組大鼠肝臟指數(shù)顯著降低(P0.01),各組大鼠之間胸腺、脾臟指數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;經(jīng)銀萊湯治療后大鼠肝臟指數(shù)、胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)與胃腸積熱合并肺炎大鼠無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3.肺、腸組織病理:正常組肺組織肺泡結(jié)構(gòu)完整、壁薄,未見炎性浸潤(rùn),細(xì)支氣管結(jié)構(gòu)完整清晰,胃腸積熱組、肺炎組、胃腸積熱合并肺炎組肺組織均呈現(xiàn)不同程度的炎性改變,經(jīng)銀萊湯治療后,大鼠肺組織、肺泡的結(jié)構(gòu)變清晰,肺間質(zhì)增生減輕,伴有少量的炎性浸潤(rùn);肺炎組大鼠腸組織未見明顯改變,胃腸積熱組和胃腸積熱合并肺炎組大鼠腸組織杯狀細(xì)胞略增大,排列欠規(guī)整,可見輕度炎性改變。4.腸組織模式識(shí)別受體蛋白:肺炎組大鼠腸組織TLR9、NF-κB表達(dá)高于正常組(P0.05),胃腸積熱組大鼠腸組織NF-κB表達(dá)高于正常組(P0.05),胃腸積熱合并肺炎組大鼠腸組織MYD88、NF-κB表達(dá)顯著低于肺炎組(P0.01);經(jīng)銀萊湯治療后大鼠腸組織MYD88、NF-κB、IκBα呈上升趨勢(shì)。5.肺、腸組織炎癥因子表達(dá):胃腸積熱飲食導(dǎo)致大鼠肺組織IL-4水平顯著升高(P0.01),IL-2、IFN-y水平高于肺炎組(P0.05),腸組織各炎癥因子水平無(wú)顯著差異;胃腸積熱大鼠感染肺炎后,肺組織IL-2、IL-6、IL-17A、IFN-y和IL-4、IL-10水平均出現(xiàn)不同程度的降低(P0.05),腸組織IL-2、IL-6和IFN-γ水平降低(P0.05),經(jīng)銀萊湯治療后,大鼠肺組織IL-2、IFN-γ水平升高(P0.05)或顯著升高(P0.01),腸組織IL-2水平升高(P0.05)。6.腸內(nèi)容物菌群:檢測(cè)正常組、胃腸積熱合并肺炎組和胃腸積熱合并肺炎治療組大鼠腸道內(nèi)容物菌群發(fā)現(xiàn):(1)菌群α多樣性分析:三組大鼠腸內(nèi)容物菌群Chao、Ace指數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,胃腸積熱合并肺炎組大鼠腸內(nèi)容物菌群Shannon、Simpson指數(shù)顯著低于正常組(P0.01),正常組和胃腸積熱合并肺炎治療組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;(2)腸內(nèi)容物菌群差異群落:與胃腸積熱合并肺炎組相比,正常組和胃腸積熱合并肺炎治療組大鼠腸內(nèi)容物菌群中動(dòng)球菌科、芽孢桿菌目、氣球菌屬、葡萄球菌屬(葡萄球菌科)、葡萄球菌屬(動(dòng)球菌科)、Gemellales和葡萄球菌科豐度顯著降低,明串珠菌科豐度顯著高于胃腸積熱合并肺炎組,正常組和治療組大鼠腸內(nèi)容物菌群無(wú)顯著差異;(3)菌群β多樣性分析:胃腸積熱合并肺炎組大鼠腸內(nèi)容物菌群組內(nèi)差異小于與正常組和治療組的組間差異,正常組和治療組的組間差異小;(4)關(guān)聯(lián)菌群網(wǎng)絡(luò)分析:乳酸桿菌屬與顫螺旋菌屬、瘤胃球菌屬、羅氏菌屬、dehalobacterium呈負(fù)相關(guān),存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系,與jeotgalicoccus、鏈球菌屬呈正相關(guān),存在協(xié)作關(guān)系;雙歧桿菌屬與顫螺旋菌屬呈負(fù)相關(guān),存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系,與allobaculum呈正相關(guān),存在協(xié)作關(guān)系;(5)菌群功能類群分析:在遺傳信息復(fù)制和修復(fù)、翻譯、免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病、代謝疾病、核苷酸代謝、環(huán)境適應(yīng)、排泄系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)通路中,胃腸積熱合并肺炎組與正常組和治療組具有差異(P0.05)或顯著差異(P0.01)。結(jié)論:1.胃腸積熱可導(dǎo)致肺部出現(xiàn)輕度炎性改變,并可加重肺炎大鼠肺部炎癥,銀萊湯治療后胃腸積熱合并肺炎大鼠肺部炎癥減輕;2.胃腸積熱可導(dǎo)致宿主肺、腸組織出現(xiàn)促炎和抗炎的雙向預(yù)激和雙向免疫失衡,促炎反應(yīng)與對(duì)抗性的抗炎反應(yīng)尚能處于代償狀態(tài),宿主處于低度炎癥狀態(tài)。在胃腸積熱的基礎(chǔ)上感染肺炎后,宿主免疫系統(tǒng)反應(yīng)性降低,導(dǎo)致持續(xù)性炎癥和嚴(yán)重的免疫抑制,這可能是胃腸積熱導(dǎo)致肺炎易感和遷延難愈的重要環(huán)節(jié);3.銀萊湯可恢復(fù)胃腸積熱合并肺炎大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)多樣性,降低棒狀桿菌屬、葡萄球菌屬、氣球菌屬、動(dòng)性球菌科、芽孢桿菌屬等致病菌群落豐度,增加明串珠菌科和雙歧桿菌屬群落豐度,使菌群結(jié)構(gòu)和功能基本恢復(fù)至平衡狀態(tài),并糾正肺、腸組織免疫抑制狀態(tài)。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R285.5
【圖文】：

降低（Ｐ＜０．０１），胃腸積熱合并肺炎組大鼠較胃腸積熱組大鼠體重降低（ＰＣ０．０５）；第逡逑六天，胃腸積熱組和胃腸積熱合并肺炎組大鼠體重較正常組大鼠顯著下降（戶＜0．0１），逡逑胃腸積熱組大鼠體重較肺炎組大鼠體重顯著降低（ｐ＜０．０１）。（見表３、圖１）逡逑表３第１－６天各組大鼠體重變化（又±ｓ，ｎ＝１０，單位ｇ）逡逑分組邐正常組邐肺炎組邐胃腸積熱組邐胃腸積熱合并肺炎ｉＴ逡逑第一天邐１２６．２５±７．０１邐１２５．３２±３．９４邐１２８．１５±５．５４邐１１７．９３±３６．２５逡逑第二天邐１３６．３３±４．９６邐１３３．８９±３．９６邐１３１．６３±５．９３＊邐１２８．２３±４．１７＊＊＃逡逑第三天邐１７５．８７±６．５２邐１７３．１５±５．７２邐１５８．６７±５．８２＊＊＾邐１６３．７１±１０．６８＊＾逡逑第四天邐１５６．２６±５．６２邐１５０．９４±４．９０邐］３４．８２±７．０９＊＊＃＃邐１３５．００士１０．８０＊，逡逑第五天邐１６６．１８±５．８５邐１５７．６７±５．０９＊＊邐１４８．５９±６．８５Ｍ＃＃邐１５４．１９±５．００＊＊Ａ逡逑第六天邐１７３．９１±７．２２邐１６９．７１邋±５．９３邐１６１．６８±６．８６＊，＃＃邐１６５．５５±５．７２＊＊逡逑注：與正常組相比，＊＿Ｐ＜０．０５，邋￣Ｐ＜０．０１；與肺炎組相比，＊Ｐ＜０．０５，邋＃Ｐ＜０．０１；與胃腸積熱組相逡逑比

0邋１００－逡逑５０■邐Ｉ邐Ｉ邐Ｉ邐Ｉ邐Ｉ邐Ｉ邐Ｉ逡逑０邐１邐２邐３邐４邐５邐６邐７逡逑ｄａｙ逡逑圖１第１－６天各組大鼠體重變化逡逑）飲食量逡逑第二天和第三天，胃腸積熱組和胃腸積熱合并肺炎組大鼠飲食較正常組減少。逡逑表４各組大鼠每日飲食量變化（ｎ＝１０，單位ｇ）逡逑分組邐正常組邐胃腸積熱組邐肺炎組邋胃腸積熱合并肺炎組逡逑第一天邐１２９．４７邐１３６．９０邐１７１．４１邐１２６．２９逡逑第二天邐１５９．２６邐６４．０４邐１２３．１４邐９９．９５逡逑第三天邐２１７．８６邐１６５．５０邐１６６．０８邐２１０．００逡逑第四天邐１８７．００邐１８３．６８邐２１６．７７邐１７５．３１逡逑第五天邐１８７．６７邐１６８．８４邐１７９．０３邐１７４．４２邐逡逑２５０－．逡逑

基于腸道菌群－免疫網(wǎng)絡(luò)的銀萊湯治療胃腸積熱合并肺炎的機(jī)制研究三天，肺炎組、胃腸積熱組和胃腸積熱合并肺炎組大鼠飲水量低于正常表５各組大鼠每日飲水量變化（ｎ＝：�。�，單位ｇ）逡逑１組邐正常組邐胃腸積熱組邐肺炎組邋胃腸積熱合并肺炎組逡逑第一天邐１９８．４５邐１１５．８４邐１６３．２７邐１６７．９３逡逑第二天邐１５５．３１邐７４．６２邐９４．３０邐８４．２３逡逑第三天邐３］４．０２邐１７５．３９邐２３６．５０邐２２５．６２逡逑第四天邐２０７．６４邐２２４．７６邐１６７．２８邐２５６．７３逡逑第五天邐３８５．１６邐３１４．１２邐２６９．９１邐２９６．１３邐逡逑４－

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本文編號(hào)：2754031