【摘要】：NHBA是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所植化室石建功研究員從天麻中分離的腺苷類(lèi)似物單體,發(fā)現(xiàn)具有鎮(zhèn)靜催眠作用,之后通過(guò)化合物衍生改造出化合物YZG-331,本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)YZG-331可以劑量依賴性抑制小鼠的自主活動(dòng);顯著延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠睡眠時(shí)間、增加戊巴比妥誘導(dǎo)的小鼠入睡率、縮短入睡潛伏期。目的:探討NMDA受體內(nèi)吞在YZG-331的鎮(zhèn)靜催眠中的作用;檢測(cè)哪些睡眠覺(jué)醒核團(tuán)參與YZG-331的鎮(zhèn)靜催眠作用,為YZG-331鎮(zhèn)靜催眠尋找新靶點(diǎn)。方法:采用ICR雄性小鼠,隨機(jī)分為溶劑對(duì)照組和YZG-331(40mg·kg-1,i.g.)的15min組、60min組。Western blot檢測(cè)皮層總勻漿中、細(xì)胞膜上、內(nèi)體中CaMKII-NMDAR內(nèi)吞機(jī)制相關(guān)蛋白;采用ICR雄性小鼠,隨機(jī)分為溶劑對(duì)照組、YZG-331(40 mg·kg-1,i.g.)1.5h組,IHC檢測(cè)睡眠覺(jué)醒相關(guān)核團(tuán)中c-fos表達(dá)量的變化。結(jié)果:1、Western blot 檢測(cè)表明,YZG-331(40 mg.kg-1,i.g.)15 min 后小鼠皮層細(xì)胞膜上NR1的表達(dá)量減少48%(P0.01)、NR2B的表達(dá)量減少23%(P0.05),皮層內(nèi)體中NR1的表達(dá)量增加55%(P0.05)、NR2B的表達(dá)量增加67%(P0.01);細(xì)胞膜上引起受體內(nèi)吞的上游蛋白p-NR2B(Ser1303)及其上游蛋白p-CaMKII的表達(dá)量分別增加58%(P0.05),91%(P0.01)。2、IHC 結(jié)果顯示,YZG-331(40 mg·kg-1,i.g.)給藥 1.5 h 后可使伏隔核(accumbens nucleus,Acb)、腹外側(cè)視前區(qū)(ventrolateral preoptic nucleus,VLPO)和臂旁核(lateral parabrachial nuc l eus,LPB)中 c-fos 蛋白的表達(dá)量分別增加 216%(P0.01),131%(P0.01)和 179%(P0.01);使丘腦室旁核(paraventricular thalamic nucleus,PVT)和藍(lán)斑(locus coeruleus,LC)中 c-fos 蛋白的表達(dá)量分別減少 50%(P0.01)和 66%(P0.01);另外,YZG-331 對(duì)皮層(Cortex)、中縫背核(dorsal raphe nucleus,DR)及背外側(cè)被蓋核(laterodorsal tegmental nucleus,LDT)核團(tuán)中c-fos蛋白的表達(dá)量無(wú)顯著影響。結(jié)論:YZG-331可能是通過(guò)激活細(xì)胞膜上CaMKII,促進(jìn)磷酸化NR2B(Ser1303)使NMDA受體發(fā)生內(nèi)吞,減少NMDA受體的膜表達(dá)量,減弱興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與NMDA受體的結(jié)合從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠的作用;YZG-331提高了伏隔核(Acb)、腹外側(cè)視前區(qū)(VLPO)和臂旁核(LPB)的c-fos蛋白表達(dá)量,降低了丘腦室旁核(PVT)和藍(lán)斑(LC)的c-fos蛋白表達(dá)量,神經(jīng)元中這些睡眠覺(jué)醒相關(guān)核團(tuán)的c-fos蛋白表達(dá)量的變化可能與YZG-331的鎮(zhèn)靜催眠作用相關(guān),其具體的神經(jīng)投射需要進(jìn)一步探究。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R285.5

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本文編號(hào)：2728495