【摘要】：雷公藤紅素與青蒿素,雷公藤甲素,辣椒素和姜黃素一起在2007年被Cell雜志稱為最有潛力實現(xiàn)轉(zhuǎn)化的中醫(yī)藥化合物,越來越多研究表明了雷公藤紅素在各種炎癥性疾病中發(fā)揮強效的抗炎功能,同時也有研究表明雷公藤紅素可以用于治療肥胖這一代謝性疾病。但是,其具體的靶點和分子機制仍不十分清楚,這使得雷公藤紅素的藥物開發(fā)面臨了極大的困難,尋找雷公藤紅素的靶標和分子作用機制是相關(guān)研究工作者迫切需要解決的問題,也是本博士論文工作的重大價值和現(xiàn)實意義。線粒體是細胞內(nèi)氧化磷酸化和形成ATP的主要場所,細胞生命活動所需的95%的能量都來自于線粒體,因此有“動力工廠”之稱。線粒體在細胞死亡,自噬,免疫和炎癥中發(fā)揮著不可或缺的作用。線粒體自噬是自噬的一種形式,用以清除炎癥過程中損傷的線粒體,從而減緩并逆轉(zhuǎn)慢性炎性疾病的病理狀態(tài),這是維持炎癥反應的一個重要機制,但其具體的機制仍不十分清楚。孤兒核受體Nur77(也叫TR3和NGFIB),作為立早基因,在不同的外界刺激下,如:分裂素,細胞因子,壓力,代謝信號和凋亡信號,在增殖,凋亡,炎癥和自噬等一系列細胞進程中發(fā)揮重要的調(diào)控功能。我們實驗室于2000年在Science雜志上報道孤兒核受體Nur77可以從細胞核里轉(zhuǎn)位到細胞漿并定位于線粒體從而誘導細胞凋亡的現(xiàn)象,首次系統(tǒng)闡述了這種作用機制后來又陸續(xù)在Cell(2004)、Cancer Cell(2008)和Cancer Res(2008)等雜志上發(fā)表的一系列文章闡述了在凋亡因子的誘導下,核受體Nur77發(fā)生出核轉(zhuǎn)運,與線粒體上的Bcl-2蛋白相互作用,定位于線粒體上。在特定的刺激下,Nur77可以轉(zhuǎn)位到線粒體調(diào)節(jié)其活動。因此,Nur77可能是一個潛在的調(diào)節(jié)炎癥和自噬的靶點。本論文研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素,一種從雷公藤植物中分離提取的具有強抗炎作用的五環(huán)三萜類化合物,能結(jié)合Nur77,并誘導Nur77依賴的抑制炎癥和自噬作用。雷公藤紅素促進Nur77從核內(nèi)轉(zhuǎn)運到線粒體上,與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(TRAF2),一種炎癥信號通路中重要的支架蛋白和關(guān)鍵的泛素連接酶,相互作用。其相互作用是通過TRAF2上的LXXLL基序介導的,不僅抑制了 TRAF2的泛素化還誘導了 Nur77再K63位的泛素化。在炎癥狀態(tài)下,泛素化的Nur77在線粒體上與p62/SQSTM1泛素結(jié)合域相互作用來增強線粒體自噬的敏感性。LC3與修飾后的Nur77特異的相互作用,保證受損的線粒體能被選擇性清除。本論文的研究工作已整理成文章發(fā)表于Cell子刊Molecular Cell。綜上所述,本論文揭示了 Nur77作為雷公藤紅素的直接靶標介導雷公藤紅素誘導線粒體泛素化和自噬從而抑制炎癥性疾病。本論文的研究對于實現(xiàn)雷公藤紅素這一熱門天然化合物的中醫(yī)藥現(xiàn)代是具有里程碑式的意義,不僅揭示了 Nur77是雷公藤紅素發(fā)揮其強效抗炎的生物學功能的特異性靶點,同時,也闡明了其新型而準確的分子作用機理,突破了天然產(chǎn)物作為開發(fā)藥物所面臨的沒有靶點以及作用機制不清楚這一難題,為雷公藤紅素被開發(fā)成新型抗炎藥物奠定了強而有力的理論基礎(chǔ),廣泛用于治療肥胖以及很多炎癥性疾病。本論文的研究對推動雷公藤紅素成為符合現(xiàn)代醫(yī)學要求、安全有效的新興藥物具有重大應用價值和現(xiàn)實意義。
【學位授予單位】：廈門大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R285
【圖文】：

盡管上述成功的案例證明了中醫(yī)藥的優(yōu)勢和意義，但中醫(yī)藥的現(xiàn)代化仍面臨逡逑著很多的挑戰(zhàn)，從傳統(tǒng)中藥組份向臨床廣泛使用的現(xiàn)代藥物轉(zhuǎn)化需要經(jīng)過以下幾逡逑個步驟（圖１．１）：邋１．發(fā)現(xiàn)有效的傳統(tǒng)中藥，２．有效成分的分離提取或化學合成，逡逑３．闡明其詳細的分子作用機理，４．成為最終治療藥物所必需的臨床研究［３］。逡逑Ｉ邐／］＼逡逑ＢＨ—Ｈ—Ｈ—＾邐Ｖｉｒ逡逑Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ／ｃｈｅｍｉｃａｌ邐Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ邋ｏｆ邐Ｃｌｉｎｉｃａｌ邋ｔｅｓｔｉｎｇ邋ａｎｄ逡逑ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ邐ｍｏｌｅｃｕｌａｒ邋ｍｅｃｈａｎｉｓｍ邐ｄｅｐｌｏｙｍｅｎｔ逡逑圖１．１中醫(yī)藥現(xiàn)代化的藥物開發(fā)進程逡逑雖然雷公藤紅素與青蒿素，雷公藤甲素，辣椒素和姜黃素－起被稱為最有潛逡逑力實現(xiàn)轉(zhuǎn)化的中醫(yī)藥化合物，越來越多研究表明了雷公藤紅素在各種炎癥性疾病逡逑中發(fā)揮強效的抗炎功能，同時在２０１５年的Ｃｅｌｌ和Ｃｅｌｌ邋Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ上發(fā)表的研逡逑究也提出了雷公藤紅素可以用于治療肥胖這一代謝性疾�。郏保梗澹玻埃�。但是，在以逡逑往的研究中，研究者們并沒有發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素特異性的藥物靶點，也沒有清楚的逡逑揭示雷公藤紅素強效抗炎的分子機制，這使得雷公藤紅素的藥物開發(fā)面臨了極大逡逑的困難

逑擾素反應的研究中發(fā)現(xiàn)線粒體在炎癥反應中發(fā)揮著重要的作用［３０，邋３１］。同時，逡逑研究也表明線粒體還參與ＮＬＲＰ３炎癥小體的信號通路（圖１．２），線粒體的功能異逡逑常被認為介導調(diào)控ＮＬＲＰ３炎癥小體的激活。［３２－３４］逡逑Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ邋ａｔ邋ｔｈｅ邋ｃｅｎｔｅｒ邋ｏｆ逡逑ＮＬＲＰ３邋ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ邋ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ逡逑Ｃｅｌｌ邋ｓｔｒｅｓｓ逡逑Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ邋（ｖｉｒａｌ／ｂａｃｔｅｒｉａｌ／ｆｕｎｇａｉ）逡逑Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ邋（ＡＴＰ／ｎｉｇｅｒｉｃｉｎ／ａｌｕｍ）逡逑Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ邋ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ逡逑ＮＯＤ２邐１邐■￡邋＂邋｜邐，，邋ＬＣ３Ｂ逡逑ＲＩＰＫ２邐ｒＳ邋＋邐｜邋＾邐士邐Ｂｅｃｌｉｎ邋１逡逑—Ｊ邋￥邋１邋５邋Ｉ邋ｉ邋ｉ邋；逡逑ＴＪＪ邋！逡逑丨邋１邐■■邐ＮＬＲＰ３邋：邐Ｉ逡逑ＡＳＣ逡逑｜邐［ＣＡＳＰｌ邐丨逡逑邐ｙ邐逡逑Ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ邐Ｐｒｏ－ＩＬ－ｌｐ邋ｆ＼邋＾邋ＩＬ－Ｉｐ逡逑卜０■丨Ｌ－１８邐１邋枿逡逑Ｖ邐邐邋Ｊ逡逑圖１．邋２線粒體在ＮＬＲＰ３炎癥小體的激活中發(fā)揮重要功能逡逑線粒體對于ＮＬＲＰ３炎癥小體的激活非常重要包括病毒，細菌，真菌，ＡＴＰ瀕逡逑死細胞組件等廣泛的刺激均能激活ＮＬＲＰ３炎癥小體［３５，邋３６］。ＮＬＲＰ３屬于ＰＲＲ家逡逑族Ｎｏｄ樣受體中的亞家族成員，激活后與接頭蛋白相互作用，從而活化半胱氨酸逡逑蛋白酶＿１邋（ｃａｓｐａｓｅ－１），形成蛋白復合物“炎癥小體（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）邋”，使逡逑卩１＇0－幾－１｜５等底物被切割并釋放到胞外發(fā)揮功能［３７

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3 韓曉曦;趙名;于曉Y

本文編號：2721730