發(fā)布時間：2020-06-17 21:04

【摘要】：背景:心血管疾病在世界范圍內(nèi)具有很高的發(fā)病率和死亡率。與普通人群相比,糖尿病患者患心血管疾病的風(fēng)險更高。糖尿病心血管并發(fā)癥作為糖尿病患者發(fā)病和死亡的主要原因,給個人和公共衛(wèi)生帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。研究表明,持續(xù)的高血糖狀態(tài)可以引起炎癥、氧化損傷的加重,進(jìn)而導(dǎo)致纖維化、以及細(xì)胞凋亡,對心臟和血管造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。因此,如何減輕糖尿病所帶來的炎癥及氧化損傷,在糖尿病心血管并發(fā)癥的預(yù)防和治療中就顯得尤為重要。姜黃素具有抗炎、抗氧化等生物學(xué)特性,在過去的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中被認(rèn)為是一種有效的治療糖尿病并發(fā)癥的天然化合物,但是,因其理化性質(zhì)不穩(wěn)定、在生物體內(nèi)吸收率不高、生物利用度低等特點,限制了它在實際生活中的應(yīng)用。C66作為一種新型的姜黃素類似物,具有與姜黃素相同的抗炎、抗氧化及抗凋亡的生物學(xué)活性,且C66的化學(xué)性質(zhì)更加穩(wěn)定。我們的前期研究證實C66對JNK2具有更強(qiáng)的親和性,故而我們推測C66的生物活性可能是與JNK2介導(dǎo)的相關(guān)通路有關(guān)。但是,C66保護(hù)糖尿病心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的具體機(jī)制仍缺乏實驗證據(jù)。目的:通過C66處理野生型(WT)與JNK2基因缺陷(JNK2~(-/-))的糖尿病小鼠,觀察C66對不同基因型的糖尿病小鼠心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的作用,進(jìn)而探討C66保護(hù)糖尿病小鼠心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的作用機(jī)制。方法:隨機(jī)選取6-8周齡的WT型及JNK2~(-/-)型雄性小鼠采用單次腹腔注射STZ的方法建立糖尿病模型,將兩種基因型的小鼠隨機(jī)分為8組,即:WT Control組、WT+C66組、WT DM組、WT DM+C66組、JNK2~(-/-)Control組、JNK2~(-/-)+C66組、JNK2~(-/-)DM組、和JNK2~(-/-)DM+C66組。分別給予空白溶劑或C66按照5 mg/kg的劑量隔天灌胃處理。每兩周檢測血糖和體重,3個月時處死,處死前測量小鼠體重、血糖、和心功能。我們采用實時熒光定量PCR和Western blot技術(shù)分別檢測各組小鼠心肌及主動脈組織在炎癥、纖維化、氧化應(yīng)激和凋亡相關(guān)分子在mRNA和蛋白水平的表達(dá);同時,我們采用組織病理染色及免疫組織化學(xué)染色的方法來觀察各組小鼠心肌及主動脈組織在形態(tài)學(xué)上的改變;TUNEL染色用于評價心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡情況。結(jié)果:C66處理或JNK2敲除均可以通過降低炎癥、纖維化、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等發(fā)揮對1型糖尿病小鼠心臟及主動脈損傷的保護(hù)作用,且可上調(diào)Nrf2的表達(dá)及其功能以及激活PI3K/Akt/Foxo3a通路的活性;但是,C66處理對JNK2缺失的糖尿病小鼠保護(hù)作用并不明顯。這些結(jié)果表明C66對于糖尿病心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用機(jī)制很可能是通過抑制JNK2來實現(xiàn)的。結(jié)論:C66對1型糖尿病小鼠心血管系統(tǒng)并發(fā)癥有很強(qiáng)的保護(hù)作用,可以預(yù)防心肌組織及主動脈炎癥、纖維化、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡,這種保護(hù)作用可能主要JNK2活性的抑制、Nrf2的表達(dá)及功能的上調(diào)以及PI3K/Akt/Foxo3a通路的激活有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5
【圖文】：

第 2 章 文獻(xiàn)綜述世紀(jì) 80 年代，Kuttan 及其同事在體外和體內(nèi)模型中均證實了姜黃素的抗癌活性[63]。至此，人們對于姜黃素的研究熱情大增，關(guān)于姜黃素在各種疾病中的報道也層出不窮。近年來姜黃素已被證明在許多疾病的動物模型中具有活性。在人體臨床試驗中，姜黃素也被證明是安全有效的，美國食品和藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)姜黃素可以作為一種 普遍認(rèn)為安全 的化合物。

第 2 章 文獻(xiàn)綜述近年來研究證實，Nrf2 與炎癥及氧化應(yīng)激關(guān)系密切，且姜黃素可通過 Nrf2 途徑下調(diào)氧化應(yīng)激和隨之而來的炎癥反應(yīng)。大量的研究表明 Nrf2 與 NF-κB 之間存在相互調(diào)控，這也從另一方面表明了 Nrf2 參與抗炎過程（圖 2.2）；大量的文獻(xiàn)也證實 Nrf2 與 MAPK、NF-κB、 PI3K 和 PKC 等多條炎癥通路相關(guān)[123, 124]。此外，具有更強(qiáng)的抗炎特性的姜黃素的類似物也逐漸走進(jìn)人們的視野。Pan 等人報道了姜黃素類似物 B06 可以通過抑制 c-Jun 激酶/NF-κB 的活性從而發(fā)揮抗炎活性，改善糖尿病心肌損傷，且 B06 的抗炎效果優(yōu)于姜黃素[125]。另一種關(guān)于新型姜黃素 Y20 的研究證實，它可以在肥胖相關(guān)心臟損傷模型中降低 TNF-α， IL-6，IL-1β，COX-2 的水平，這是表明了 Y20 可能通過對抗炎癥來發(fā)揮對肥胖相關(guān)心臟損傷的保護(hù)作用[126]。

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3 陸穎

本文編號：2718160