【摘要】：中藥在提高機(jī)體免疫功能、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)心肌功能等方面發(fā)揮著重要作用。尋找有效的中藥藥效評(píng)價(jià)方法對(duì)中藥開發(fā)極為重要,然而利用光學(xué)顯微鏡、電子顯微鏡、傳統(tǒng)生物學(xué)等評(píng)價(jià)方法存在如分辨率不高、樣品制備復(fù)雜、損壞細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)等不足。納米操縱技術(shù)具有在生理環(huán)境下定位準(zhǔn)、分辨率高、樣品制備簡(jiǎn)單、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化等優(yōu)勢(shì),從細(xì)胞的物理學(xué)角度研究藥物和細(xì)胞的作用,為藥物藥效評(píng)價(jià)提供了一個(gè)新的途徑。細(xì)胞是生命活動(dòng)最基本的結(jié)構(gòu)單元,細(xì)胞狀態(tài)與細(xì)胞物理學(xué)特性密切相關(guān),因此,細(xì)胞物理學(xué)特性可以作為新型的生物物理標(biāo)志,在研究藥物和細(xì)胞作用方面,從細(xì)胞的物理學(xué)角度提供了一個(gè)新穎評(píng)價(jià)藥物藥效的方法。本文利用納米操縱技術(shù),在生理環(huán)境下定量檢測(cè)藥物刺激前后單細(xì)胞形貌(細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化)、表面粗糙度、彈性及粘附力等多個(gè)物理參數(shù)的變化,從而對(duì)藥物的藥效進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)價(jià)。具體研究工作包括以下幾個(gè)方面:1、基于AFM納米操縱技術(shù)的探針-單細(xì)胞作用研究。開發(fā)面向原子力顯微鏡(AFM)的納米操縱技術(shù),研究AFM懸臂校準(zhǔn)及形變檢測(cè)方法,建立AFM探針針尖與細(xì)胞間相互作用力學(xué)接觸模型,實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞的檢測(cè)及表征,為納米操縱技術(shù)評(píng)價(jià)藥物藥效奠定基礎(chǔ)。2、研究活細(xì)胞力學(xué)特性的評(píng)價(jià)方法。自主設(shè)計(jì)納米操縱系統(tǒng),研究數(shù)據(jù)采集及光斑位置檢測(cè)、納米操縱對(duì)象的粗調(diào)定位、掃描成像、接觸點(diǎn)判定和力曲線獲取的方法,對(duì)比分析不同惡性程度細(xì)胞和不同加載速率下細(xì)胞的彈性模量變化。3、利用納米操縱技術(shù)研究西洋參對(duì)細(xì)胞力學(xué)特性的影響。建立優(yōu)化的探針-癌細(xì)胞混合力學(xué)模型,以獲得更準(zhǔn)確的細(xì)胞力學(xué)特性。定量研究肝癌細(xì)胞與藥物作用時(shí)間、劑量關(guān)系,獲得肝癌細(xì)胞形貌、細(xì)胞表面粗糙度、高度及彈性模量等力學(xué)特性變化。建立探針-心肌細(xì)胞力學(xué)模型,獲得西洋參水提液作用后心肌細(xì)胞的搏動(dòng)力及搏動(dòng)頻率,實(shí)現(xiàn)納米操縱技術(shù)對(duì)西洋參藥效的評(píng)價(jià)。4、研究納米操縱技術(shù)對(duì)葫蘆素E作用于不同分化程度的食管癌細(xì)胞的影響。應(yīng)用細(xì)胞粘附力和彈性模量的檢測(cè)方法,獲得兩種不同分化程度細(xì)胞的粘附力、彈性模量等參數(shù),實(shí)現(xiàn)葫蘆素E對(duì)高低分化不同食管癌細(xì)胞藥效的評(píng)價(jià)。5、研究基于納米操縱技術(shù)的TRAIL質(zhì)粒植入結(jié)腸癌細(xì)胞方法。分析探針刺入細(xì)胞過程,通過熒光顯微鏡觀察細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)綠色熒光,表明利用納米操縱技術(shù)成功植入TRAIL質(zhì)粒并在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行了表達(dá),進(jìn)而評(píng)價(jià)了TRAIL質(zhì)粒對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的作用效果。本文自主設(shè)計(jì)納米操縱系統(tǒng),建立探針與細(xì)胞間相互作用模型,定量研究藥物與細(xì)胞作用后細(xì)胞物理學(xué)特性的變化,為藥物作用機(jī)理機(jī)制提供了更加直觀的藥效評(píng)價(jià)依據(jù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,納米操縱技術(shù)在分子水平上為細(xì)胞診斷、藥物與細(xì)胞作用、藥物的藥效評(píng)價(jià)等方面的研究提供了重要分析手段,有助于中藥開發(fā)和疾病治療。
【圖文】：

圖 1.1 納米操縱系統(tǒng)示意圖[5]圖 1.2 納米操縱技術(shù)檢測(cè)范圍操縱技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀縱技術(shù)的出現(xiàn)不但可以讓人們直接在原子尺度上觀測(cè)原子和分子進(jìn)行操縱，，并且具有精度高、操作靈活、適用性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)。得以迅速發(fā)展，在材料、化學(xué)、電子、食品、農(nóng)業(yè)等各個(gè)領(lǐng)域分別對(duì)光鑷技術(shù)、磁鑷技術(shù)和掃描探針顯微技術(shù)三種常見的納及各自的優(yōu)缺點(diǎn)做簡(jiǎn)要總結(jié)。

2圖 1.2 納米操縱技術(shù)檢測(cè)范圍1.2 納米操縱技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀納米操縱技術(shù)的出現(xiàn)不但可以讓人們直接在原子尺度上觀測(cè)原子和分子，還可以對(duì)原子和分子進(jìn)行操縱，并且具有精度高、操作靈活、適用性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)。這就使得納米操縱技術(shù)得以迅速發(fā)展，在材料、化學(xué)、電子、食品、農(nóng)業(yè)等各個(gè)領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。下面分別對(duì)光鑷技術(shù)、磁鑷技術(shù)和掃描探針顯微技術(shù)三種常見的納米操縱技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀及各自的優(yōu)缺點(diǎn)做簡(jiǎn)要總結(jié)。1.2.1 光鑷技術(shù)光鑷（Optical tweezers）于 1986 年由美國(guó)貝爾實(shí)驗(yàn)室 Ashkin[6]團(tuán)隊(duì)第一次提出，
【學(xué)位授予單位】：長(zhǎng)春理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R285.5;TB383.1

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本文編號(hào)：2709277