【摘要】：目的:葛根素(Puerarin)是從中藥葛藤根中提取的一種黃酮類藥物,具有廣泛的藥理作用,包括降血糖、改善胰島素抵抗等抗糖尿病作用。然而,目前鮮有關于葛根素在Ⅱ型糖尿病病理狀態(tài)下的藥物動力學相關研究。因此,本實驗旨在研究葛根素在Ⅱ型糖尿病大鼠、高脂飲食組與健康大鼠之間藥物動力學以及其主要Ⅱ相代謝酶葡萄糖醛酸轉移酶(UDP-Glucuronosyltransferases,UGT)1a1與1a7表達的差異。研究方法:本研究中首先將大鼠分為糖尿病(Diabetes mellitus,DM)組、高脂飲食(High-fat diet,HFD)組和對照(Control,CON)組。Ⅱ型糖尿病大鼠由高脂飲食和鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)兩種因素聯(lián)合誘導所成。HFD組由HFD單一因素誘導所成。模型建立成功后,對三組老鼠進行500 mg/kg的口服以及20mg/kg的靜脈注射給予葛根素。隨后按照時間表取血并利用高效液相串聯(lián)紫外檢測器進行血液濃度檢測,并利用DAS藥動學數(shù)據(jù)擬合軟件進行藥動參數(shù)擬合。葛根素主要Ⅱ相代謝酶UGT1a1與UGT1a7在三組大鼠中的表達差異由實時定量PCR(Quantitative real time polymerase chain reaction,qRT-PCR)和Western Blot分別進行測定。結果:實驗成功建立了Ⅱ型糖尿病大鼠模型并建立了HPLC檢測葛根素的方法學。藥動學結果顯示,無論是靜脈注射還是口服給藥,DM組中平均血藥濃度均顯著低于CON組;而HFD組和CON組之間的血藥濃度之間沒有差異。藥動學參數(shù),曲線下面積(AUC),平均體內(nèi)滯留時間(MRT)和清除率(CL_z)在CON和DM組之間在靜脈注射給藥中具有顯著性差異(p0.05或p0.01)。而對于口服給藥,CON組的曲線下面積AUC、峰濃度(C_(max))和半衰期(t_(1/2z))均顯著高于DM組,而清除率(CL_z)和吸收分數(shù)(CL_z/F)均顯著低于DM組。QRT-PCR結果表明,DM組大鼠肝和腸中的Ugt1a1的mRNA分別是CON組的大約3.38倍和2.81倍,是HFD組的1.34倍和1.29倍。Ugt1a7也反映出了類似的趨勢,DM組肝和腸的Ugt1a7的mRNA相對表達水平大約是CON組的1.90倍和1.75倍,是HFD組的2.04倍和2.52倍。這些結果表明Ⅱ型糖尿病的病理狀態(tài)能夠顯著上調(diào)大鼠體內(nèi)Ugt1a1和Ugt1a7的mRNA表達水平(p0.05)。Western Blot結果顯示,DM組肝和腸中的Ugt1a1蛋白質表達水平分別是CON大鼠的2.02倍和5.43倍,是HFD大鼠2.05倍和3.45倍。相似的趨勢同樣反映在了Ugt1a7上,DM組大鼠肝和腸中Ugt1a7蛋白質表達水平分別近似是CON大鼠的3.96倍和2.07倍,是HFD大鼠的3.49倍和2.09倍。這些結果的趨勢與mRNA的結果相同,這表明在糖尿病病理條件下大鼠肝腸中Ugt1a1和Ugt1a7的表達顯著增強(p0.05)。結論:在Ⅱ型糖尿病的病理條件下,葛根素的體內(nèi)代謝水平發(fā)生變化,代謝速率加強。葛根素在Ⅱ型糖尿病病理狀態(tài)下藥物濃度降低,會對其藥理作用產(chǎn)生影響。這種變化可能與其Ⅱ相代謝酶Ugt1a1與Ugt1a7的mRNA表達水平的增高與蛋白質表達的增強有關。
【圖文】：

中國醫(yī)科大學碩士學位論文素在 II 型糖尿病大鼠體內(nèi)的藥物動力學前言素（Puerarin），8-β-D-葡萄吡喃糖-4’，，7-二羥基異黃酮（分子式：416.38），是野生豆科爬行類植物葛藤根（PuerarinLobata）的[1]，也是中藥葛根（RadixPuerariae）中起到治療作用的主要活如圖 1 所示。

28圖 2. 2. 1 葛根素 HPLC 檢測色譜圖（A）空白大鼠血漿；（B）大鼠血漿樣品；（C）空白血漿加入葛根素和內(nèi)標；血漿標準曲線會每日矯正以滿足葛根素的 0.1 - 100 μmol/L 的檢測范圍，這些濃度點可以回歸為直線方程：Y = 0.0862 X + 0.0736（R2= 0.9992）。方法學的最低定量限（LLOQ）為 0.1 μmol/L。（圖 2. 2. 2）
【學位授予單位】：中國醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5

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