【摘要】：中藥制備技術(shù)及其工藝工程化是中藥生產(chǎn)向現(xiàn)代化大工業(yè)化邁進(jìn)的重要一步,在中藥組分制備技術(shù)工藝工程化的過程中,應(yīng)結(jié)合現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)和自動(dòng)化先進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備,在GMP等要求的指導(dǎo)下進(jìn)行工藝的合理調(diào)整和多層次、全過程、動(dòng)態(tài)的質(zhì)量控制,大幅度提高中藥組分生產(chǎn)效率的同時(shí)確保其質(zhì)量均一穩(wěn)定,有利于提高未來組分中藥制劑產(chǎn)品給藥劑量的可控性、用藥安全性和有效性。這樣才能在當(dāng)今醫(yī)藥市場(chǎng)上站穩(wěn)腳跟,更好的推動(dòng)中藥國(guó)際化進(jìn)程發(fā)展,提高中藥在國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的認(rèn)可度。淫羊藿為小檗科淫羊藿屬多年生草本植物,本課題組圍繞著它申請(qǐng)并開展了多項(xiàng)國(guó)家自然基金項(xiàng)目的研究工作,前期研究表明淫羊藿具有明確的抗骨質(zhì)疏松作用,其發(fā)揮藥效的主要活性成分為黃酮類化合物,多以黃酮糖苷的的形式存在于飲片中,隨著攜帶糖基數(shù)目的增加,溶解性增加,但吸收性變差,低糖苷的吸收好于多糖苷的吸收,且起效物質(zhì)為淫羊蕾低糖苷;而經(jīng)過加熱炮制和腸道菌代謝有助于淫羊蕾多糖苷黃酮向低糖苷黃酮轉(zhuǎn)化,但并不能達(dá)到完全轉(zhuǎn)化的程度。本文旨在建立從飲片總黃酮醇提取,到酶解提高淫羊藿總黃酮中低糖苷的含量,再到分離純化富集獲得純度較高的淫羊藿低糖苷組分的整套制備技術(shù),更好的實(shí)現(xiàn)其工藝工程化,主要研究?jī)?nèi)容分如下:1、基于前期提取工藝研究中選用過于單一成分指標(biāo)或粗糙測(cè)定紫外吸收總黃酮的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)一步優(yōu)選用淫羊藿飲片中含量相對(duì)較高的四個(gè)多糖苷成分朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C和淫羊藿苷代表整體淫羊藿總黃酮、共同作為指標(biāo)成分評(píng)價(jià)工藝的優(yōu)劣,通過單因素實(shí)驗(yàn)初步篩選出淫羊蕾總黃酮醇提工藝條件的因素和水平:乙醇濃度(40%、50%、60%)、提取次數(shù)(1、2、3次)、乙醇體積(18、20、22倍)和提取時(shí)間(1.5、2.0、2.5 h);在此基礎(chǔ)上通過正交試驗(yàn)進(jìn)一步優(yōu)化得到最佳提取工藝條件:淫羊藿飲片中加入20倍的50%乙醇、加熱回流3次、每次2.0 h的;為追求經(jīng)濟(jì)利益最大化、人力物力最小化的目標(biāo),通過與實(shí)際生產(chǎn)情況相結(jié)合對(duì)最優(yōu)工藝進(jìn)行調(diào)整,確定最終淫羊藿總黃酮醇提工藝條件為:淫羊藿飲片中加入20倍的50%乙醇,加熱回流2次,每次2.0 h。2、搭建了一套可以始終維持常溫狀態(tài)下進(jìn)行大批量回收乙醇、濃縮提取液的裝置:陶瓷膜+反滲透膜,陶瓷膜裝置可對(duì)提取液完成進(jìn)一步的過濾除雜,反滲透膜裝置濃縮提取液的的同時(shí)獲得的回收乙醇溶液,更接近于醇提工藝中的提取溶劑乙醇濃度,有利于直接二次使用;整套裝置始終處于常溫狀態(tài)下工作,避免高溫加熱致使化學(xué)成分被破壞或易揮發(fā)等損失現(xiàn)象的發(fā)生;兩個(gè)裝置的中試規(guī)模技術(shù)較為成熟,未來放大規(guī)模投入于中藥產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中,具有較高的可行性、極高的應(yīng)用前景和價(jià)值。3、進(jìn)行了纖維素酶作用下淫羊藿多糖苷單體的轉(zhuǎn)化規(guī)律研究,結(jié)果表明朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C和淫羊藿苷在纖維素酶作用下只脫去C-7位的葡萄糖基完全轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)淫羊藿低糖苷箭藿苷A、箭藿苷B、鼠李糖基淫羊藿次苷Ⅱ和寶藿苷Ⅰ,進(jìn)一步說明通過引入體外酶解工藝有助于淫羊藿總黃酮中多糖苷向低糖苷轉(zhuǎn)化,從而提高淫羊藿低糖苷黃酮化合物的含量。然后引入體外酶解的工藝方法,借助纖維素酶對(duì)淫羊藿總黃酮進(jìn)行脫糖酶解反應(yīng),并通過單因素實(shí)驗(yàn)優(yōu)化得到最佳酶解工藝條件,纖維素酶(料液比20:0.40)在65℃條件下與淫羊藿總黃酮反應(yīng)3 h,即可將其中多糖苷黃酮化合物全部轉(zhuǎn)化為低糖苷黃酮化合物。4、在課題組前期簡(jiǎn)單粗糙的分離純化技術(shù)基礎(chǔ)上,進(jìn)一步細(xì)化梯度洗脫環(huán)節(jié),并對(duì)局部環(huán)節(jié)采取再循環(huán)純化富集操作,旨在提高淫羊藿低糖苷組分純度的同時(shí)減少分離純化富集過程中的目標(biāo)組分成分的損失量。建立了局部再循環(huán)純化富集淫羊藿低糖昔組分工藝,依次采用水洗、40%、60%和80%乙醇進(jìn)行梯度洗脫,收集60%洗脫部分進(jìn)行再循環(huán)純化富集,收集合并兩次分離純化的80%乙醇洗脫液,結(jié)晶獲得淫羊藿低糖苷組分,純度超過80%。并借助HPLC-ESI-QTOF-MS技術(shù)辨析出淫羊藿低糖苷組分中6個(gè)主要成分,名稱、相對(duì)分子質(zhì)量和化學(xué)式分別為寶藿苷Ⅱ(500、C26H280O10)、箭藿苷A(676、C33H40O15)、箭藿苷 B(646、C32H38O14)、鼠李糖基淫羊藿次苷 Ⅱ(660、C33H40O14)、Anhydroicaritin-3-O-rha-dideoxyfuranose(658、C33H38O14)和寶藿苷1(514、C27H30O10)。5、本文在淫羊藿低糖苷組分制備技術(shù)基礎(chǔ)上繼續(xù)進(jìn)行了工藝工程化研究,規(guī)劃了整套制備技術(shù)工藝流程圖、詳細(xì)環(huán)節(jié)步驟和強(qiáng)調(diào)質(zhì)量控制要點(diǎn),旨在清晰明了的展示整套制備工藝中需要的技術(shù)和要求,以此確保工藝工程化的規(guī)范性、系統(tǒng)性和合理性。
【圖文】：

２．１．２．１邋ＨＰＬＣ色譜條件逡逑色譜柱為邋ＡｇｉｌｅｎｔＺＯＲＢＡＸＳＢ－Ｃ１８邋（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，５＾ｍ）；參照邋２０１５邋版藥典規(guī)定［１］，流動(dòng)相分別為乙腈和水，按照下表２．１所述進(jìn)行梯度洗脫檢測(cè)；波長(zhǎng)為２７０為３０°Ｃ；流速為０．８ｍＬ／ｍｉｎ；進(jìn)樣量為ｌＯｐＬ。逡逑表２．１流動(dòng)相梯度洗脫表逡逑Ｔａｂｌｅ邋２．１邋Ｍｏｂｉｌｅ邋ｐｈａｓｅ邋ｇｒａｄｉｅｎｔ邋ｅｌｕｔｉｏｎ邋ｔａｂｌｅ逡逑時(shí)間（分鐘）邋乙腈（％）邐７Ｘ邋（％）逡逑０＾２９邐２５邐７５逡逑２９邐？３０邐２５－＞４１邐７５－＾５９逡逑３０邐？５５邐４１邐５９逡逑５５邋？６０邐２５邐７５逡逑６０邋？７０邐２５邐７５逡逑

圖２．２乙醇濃度對(duì)淫羊藿總黃酮提取率的影響逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋２．２邋Ｅｆｆｅｃｔ邋ｏｆ邋ｅｔｌｉａｎｏｌ邋ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ邋ｏｎ邋ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ邋ｒａｔｅ邋ｏｆ邋ｔｏｔａｌ邋ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ邋ｆｒｏｍ邋Ｈｅｒｂａ邋Ｅｐｉｍｅｄｉｉ逡逑如圖２．２所示，５０％乙醇濃度的淫羊藿黃酮類化合物提取率（峰面積）最大，隨著乙逡逑醇濃度的增大提取率越來越低，可能是因?yàn)橐掖紳舛仍酱笤饺菀滋崛〕鋈~綠素、樹脂等脂逡逑溶性的物質(zhì)，很可能影響到黃酮類化合物的溶出，因而提取率越來越低；而４０％提取率低逡逑于５０％提取率，可能由于溶劑提取“相似相容原理”，５０％乙醇極性比４０％乙醇極性更接逡逑近于淫羊蕾黃酮類化合物極性，因而４０％提取率稍低。因此選擇４０％、５０％、６０％為后續(xù)逡逑正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)中乙醇濃度的考察水平。逡逑２．２．２．２提取次數(shù)逡逑稱�。保埃板澹绺稍镆蛑嬈�，置于５邋Ｌ圓底燒瓶中，加入２０倍體積的５０％乙醇，加熱逡逑回流提�。�？４次，每次１．０邋ｈ，濾過，所得提取液分別用對(duì)應(yīng)提取溶劑定容至５０００邋ｍＬ容逡逑量瓶中，搖句，過０．４５邋—有機(jī)濾膜，棄去初濾液，，收集續(xù)濾液。按照“２．１．２．１”項(xiàng)下色逡逑譜條件測(cè)定樣品中４種指標(biāo)成分（朝藿定Ａ、朝蕾定Ｂ、朝藿定Ｃ和淫羊藿苷）
【學(xué)位授予單位】：江蘇大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R283.6

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6 謝W歐

本文編號(hào)：2673840