【摘要】：選題依據(jù):亞健康主要指不能達(dá)到健康標(biāo)準(zhǔn),表現(xiàn)為一定時(shí)間內(nèi)的行為活動(dòng)減少、功能和適應(yīng)能力減退。心理亞健康是亞健康的重要分型之一,其發(fā)生率逐年增加。心理亞健康處于健康與疾病的中間狀態(tài),如不引起重視,可能導(dǎo)致精神疾病、軀體疾病等其他慢性疾病的發(fā)生。該狀態(tài)嚴(yán)重地影響人們的學(xué)習(xí)和工作效率,從而影響居民的生活質(zhì)量。因此,明確其發(fā)生機(jī)制以及早期及時(shí)合理的干預(yù)對(duì)于心理亞健康的研究具有重要意義。由于心理亞健康發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性,以及人體試驗(yàn)的倫理局限性,因此,建立心理亞健康實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型,對(duì)于探討其發(fā)生機(jī)制以及闡釋相關(guān)藥物的干預(yù)作用機(jī)制具有重要意義和價(jià)值。百合地黃湯主要用于治療由心肺陰虛內(nèi)熱、情志內(nèi)傷所致的百合病�！鞍俸喜　敝饕C(jī)為陰虛內(nèi)熱,與“心理亞健康”人群多數(shù)的臨床癥狀表現(xiàn)極為接近。課題組前期采用自制量表以及癥狀自評(píng)量表(Self-reporting inventory,SCL-90)篩選心理亞健康受試者和健康受試者,采用百合地黃湯進(jìn)行臨床試驗(yàn)干預(yù)效應(yīng)研究。結(jié)果表明,百合地黃湯具有顯著的干預(yù)作用。本研究首先建立并評(píng)價(jià)了能夠在一定程度上反映心理亞健康狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)大鼠模型,并明確了百合地黃湯對(duì)心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型的干預(yù)效應(yīng)。其次,借助代謝組學(xué)技術(shù)和高通量測(cè)序技術(shù),從代謝物、代謝通路和腸道菌群層面探討了百合地黃湯對(duì)心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型可能的干預(yù)作用機(jī)制,為百合地黃湯干預(yù)心理亞健康的作用機(jī)理研究提供參考依據(jù)。目的:模擬人類現(xiàn)實(shí)生活中所遭遇的多種應(yīng)激,建立心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型。在臨床研究基礎(chǔ)之上,給予不同劑量百合地黃湯水煎液干預(yù)后,利用行為學(xué)綜合評(píng)價(jià)百合地黃湯對(duì)心理亞健康大鼠模型的干預(yù)效應(yīng)。采用血清~1H-NMR代謝組學(xué)技術(shù),從內(nèi)源性代謝物和代謝通路的角度探討其可能的作用機(jī)制。采用高通量測(cè)序技術(shù),從腸道菌群角度,研究心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型腸道菌群是否發(fā)生改變,其改變的關(guān)鍵差異菌群是什么,進(jìn)而探討百合地黃湯能否通過(guò)調(diào)節(jié)紊亂的腸道菌群發(fā)揮干預(yù)作用。方法:1、給予實(shí)驗(yàn)大鼠孤養(yǎng)、不確定性空瓶應(yīng)激、晝夜紊亂等多種應(yīng)激,模擬人類現(xiàn)實(shí)生活中遭遇各種應(yīng)激事件所造成的心理亞健康狀態(tài),建立心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型,采用曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、高架十字迷宮測(cè)試、血液生化指標(biāo)分析、組織病理切片觀察等多個(gè)指標(biāo)對(duì)模型進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。2、給予心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型不同劑量的百合地黃湯進(jìn)行干預(yù),借助曠場(chǎng)測(cè)試、高架十字迷宮測(cè)試等指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)藥物的干預(yù)效應(yīng)。3、采用血清~1H-NMR代謝組學(xué)分析,通過(guò)圖譜處理,借助數(shù)據(jù)庫(kù)指認(rèn),憑借SIMCA-P 14.0軟件進(jìn)行多元統(tǒng)計(jì)分析,通過(guò)VIP結(jié)合獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(P0.05)的結(jié)果,篩選與百合地黃湯干預(yù)作用相關(guān)的差異代謝物,并進(jìn)一步導(dǎo)入MetPA在線系統(tǒng),進(jìn)行關(guān)鍵代謝通路分析,對(duì)其干預(yù)作用所涉及的代謝通路進(jìn)行相關(guān)的生物學(xué)意義闡釋。4、采用16S rRNA高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型以及百合地黃湯干預(yù)后大鼠糞便腸道菌群進(jìn)行分析,采用Greengenes數(shù)據(jù)庫(kù)作為分類地位鑒定的模板序列,統(tǒng)計(jì)不同級(jí)別菌群的相對(duì)豐度,再進(jìn)行菌群多樣性分析。采用多元統(tǒng)計(jì)分析以及單變量分析共同篩選不同組別中各分類等級(jí)中的差異菌群,探討百合地黃湯對(duì)心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型干預(yù)作用機(jī)制。結(jié)果:1、與空白對(duì)照組相比,心理亞健康模型組大鼠皮毛略顯蓬松,自主活動(dòng)較少,精神略顯倦怠;體重增長(zhǎng)緩慢(P0.01);糖水偏愛率無(wú)顯著變化(P0.05);曠場(chǎng)測(cè)試中直立次數(shù)和穿越格數(shù)顯著減少(P0.05),中央格停留時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);高架十字迷宮測(cè)試中進(jìn)入開臂的次數(shù)比例以及進(jìn)入開臂的時(shí)間比例均顯著減少(P0.05),血液常規(guī)與血液生化指標(biāo)并未發(fā)生顯著變化(P0.05);心理亞健康模型組中未發(fā)生肝臟和脾臟嚴(yán)重的組織病理變化。相關(guān)行為學(xué)測(cè)試指標(biāo)尚未達(dá)到抑郁癥和焦慮癥疾病模型的嚴(yán)重程度,即該模型與相關(guān)疾病模型有明顯的區(qū)別,所建立的心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型能夠在一定程度上模擬人類的心理亞健康狀態(tài)。2、在曠場(chǎng)測(cè)試中,與空白對(duì)照組比,心理亞健康模型組大鼠的直立次數(shù)和穿越格數(shù)均減少,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),給予百合地黃湯干預(yù)后,低劑量組(2.5 g/kg),中劑量組(5.0 g/kg)和高劑量組(10.0 g/kg)均能增加大鼠在曠場(chǎng)測(cè)試中的穿越格數(shù)(P0.05);低、高劑量組雖能增加直立次數(shù),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而中劑量能夠顯著增加大鼠在曠場(chǎng)測(cè)試中的直立次數(shù)(P0.05)。在高架十字迷宮測(cè)試中,進(jìn)入開臂次數(shù)的比例以及進(jìn)入開臂時(shí)間的比例均減少(P0.05)。給予百合地黃湯干預(yù)后,中劑量組(5.0 g/kg)和高劑量組(10.0 g/kg)都能顯著增加心理亞健康大鼠模型在進(jìn)入開臂的時(shí)間比例以及進(jìn)入開臂的次數(shù)比例(P0.05)。此外,百合地黃湯對(duì)心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型增長(zhǎng)緩慢的體重并無(wú)明顯改善作用(P0.05)。3、采用~1H-NMR代謝組學(xué)分析方法對(duì)百合地黃湯干預(yù)心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型血清樣本進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)百合地黃湯能回調(diào)心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型血清中紊亂的代謝物,并發(fā)現(xiàn)與干預(yù)效應(yīng)相關(guān)的差異代謝物。與干預(yù)作用相關(guān)的關(guān)鍵通路主要涉及纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸的生物合成,精氨酸和脯氨酸代謝,D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝等通路。2、腸道菌群研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在菌群的分類學(xué)組成方面,在門分類水平中,Firmicutes菌門,Bacteroidetes菌門,Actinobacteria菌門在三組(空白對(duì)照組、心理亞健康模型組、百合地黃湯組(5.0 g/kg))群落結(jié)構(gòu)中占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì),與空白對(duì)照組相比,Actinobacteria在心理亞健康模型組中相對(duì)豐度較低,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),而心理亞健康與百合地黃湯給藥組之間無(wú)顯著差異(P0.05)。α多樣性分析發(fā)現(xiàn),與空白對(duì)照組比,心理亞健康模型組大鼠Shannon和Simpson指數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而Chao1和ACE指數(shù)顯著降低(P0.05)。與心理亞健康模型組相比,百合地黃湯組(5.0 g/kg)在Alpha多樣性分析各指數(shù)中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。Bate多樣性分析發(fā)現(xiàn),心理亞健康模型組和空白對(duì)照組大鼠菌群結(jié)構(gòu)組成差異明顯。但是,百合地黃湯(5.0 g/kg)給藥組與心理亞健康模型組大鼠菌群結(jié)構(gòu)組成差異并不明顯。通過(guò)VIP結(jié)合獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(P0.05)篩選相關(guān)差異菌群。結(jié)果表明,與空白對(duì)照組比,心理亞健康大鼠模型糞便腸道菌群中,厚壁菌門中Bacilli菌綱,Lactobacillales菌目,Lactobacillaceae菌科,Lactobacillus菌屬相對(duì)豐度升高:而Clostridia菌綱,Clostridiales菌目,Blautia菌屬相對(duì)豐度降低。放線菌門中Coriobacteriales菌目,Coriobacteriaceae菌科,Adlercreutzia菌屬相對(duì)豐度降低,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05或P0.01)。結(jié)論:1、所建立的心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型能在一定程度上模擬人類的心理亞健康狀態(tài),評(píng)價(jià)方法較為客觀,具有一定的可行性。2、百合地黃湯低(2.5 g/kg)、中(5.0 g/kg)、高劑量(10.0 g/kg)都能在一定程度上提高心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型在陌生環(huán)境中的活動(dòng)能力,以及好奇程度,但是以中劑量最佳。百合地黃湯中、高劑量都能有效地改善心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型所伴有的焦慮情緒。3、百合地黃湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝、氨基酸代謝、從而改善心理亞健康狀態(tài)。4、心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型腸道菌群發(fā)生改變,百合地黃湯干預(yù)該大鼠模型,未對(duì)紊亂的差異菌群有明顯地改善作用,提示百合地黃湯可能并不是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮干預(yù)作用。相關(guān)研究結(jié)果需要進(jìn)一步擴(kuò)大測(cè)試樣本數(shù)量,并在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。
【圖文】：

百合地黃湯干預(yù)心理亞健康實(shí)驗(yàn)大鼠模型的效應(yīng)與機(jī)制研究表 3-1 試劑類型及編號(hào)信息試劑類型 簡(jiǎn)稱 批號(hào)丙氨酸胺基轉(zhuǎn)移酶 ALT 170913天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 AST 170817尿素 BUN 170901肌酐 CREA 171215總膽固醇 TCHO 170906甘油三酯 TG 1708143.2 實(shí)驗(yàn)示意圖

圖 3-2 應(yīng)激對(duì)大鼠體重影響的折線圖與空白對(duì)照組相比：*P<0.05，**P<0.01；與心理亞健康模型組相比：#P<0.05，##P<3 大鼠糖水偏愛率的變化如表 3-3 所示，在造模第 0 天，各組大鼠糖水偏愛率基線值無(wú)顯著性差異，與空白對(duì)照組比，抑郁癥模型組大鼠表現(xiàn)出糖水偏愛率下降，，具有統(tǒng)計(jì)P<0.01），而焦慮癥模型組大鼠則表現(xiàn)出糖水偏愛率升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)<0.05）。其可能原因是由于焦慮癥大鼠在應(yīng)激過(guò)程中，長(zhǎng)期的不確定性空瓶糖水測(cè)試結(jié)果，使其測(cè)試值異常升高。與心理亞健康模型組相比，抑郁癥鼠表現(xiàn)出糖水偏愛率降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。實(shí)驗(yàn)表明，由 CUMS造成抑郁癥大鼠甜度快感缺失的現(xiàn)象，而心理亞健康模型和焦慮癥模型組表現(xiàn)出此行為。表 3-3 各組大鼠糖水偏愛率的變化 (x±s)組別 只數(shù)糖水偏愛率（%）
【學(xué)位授予單位】：山西大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R285.5;R-332

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本文編號(hào)：2658760