【摘要】：目的:本研究通過(guò)制備慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure,CHF)大鼠模型,觀察心水通復(fù)方水提物(Xinshuitong herbal water extract,XST)對(duì)CHF大鼠心腎功能、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)相關(guān)因子變化及腎臟水通道蛋白(Aquaporins,AQPs)表達(dá)的影響,探討該藥物對(duì)CHF的治療機(jī)制。方法:(1)模型的建立、分組及給藥:清潔級(jí)雄性健康Wistar大鼠72只,隨機(jī)分出正常對(duì)照組12只,正常對(duì)照組給予等體積生理鹽水腹腔注射;余下大鼠采用腹腔注射阿霉素(Adriamycin,Adr)法制備CHF模型,1.25 mg·kg~(-1)腹腔注射,每周2次。造模6周后行高分辨率小動(dòng)物超聲影像檢查,左心室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction,LVEF)≤50%者再隨機(jī)分為5組,每組各8只:卡托普利組按2.625 mg·(kg·d)~(-1)予卡托普利混懸液灌胃,XST低、中、高劑量組分別按4.95 g·(kg·d)~(-1)、9.9 g·(kg·d)~(-1)、19.8 g·(kg·d)~(-1)予XST水提物,10mL·kg~(-1)體積灌胃;正常對(duì)照組、模型組給予等體積蒸餾水灌胃。每日灌胃1次,連續(xù)藥物干預(yù)4周。給藥4周后再行高分辨率小動(dòng)物超聲影像檢查大鼠LVEF變化。(2)Elisa測(cè)定大鼠血清中腎素(Renin,RI)、血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)、醛固酮(Aldosterone,ALD)含量。(3)全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)大鼠血清及尿液生化指標(biāo)。(4)取腎臟組織制作石蠟切片,行HE染色觀察腎臟顯微結(jié)構(gòu)變化。(5)免疫組織化學(xué)方法(IHC)、Western Blot及q-PCR檢測(cè)腎臟AQP1/2/3/4基因和蛋白的表達(dá)。結(jié)果:1.XST對(duì)CHF大鼠的治療作用:(1)小動(dòng)物超聲影像檢查大鼠LVEF結(jié)果顯示:與正常對(duì)照組比較,造模大鼠LVEF顯著降低(P0.01),提示成功建立了CHF大鼠模型;經(jīng)XST干預(yù)后,XST中、高劑量組大鼠LVEF較模型組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)Elisa測(cè)定大鼠血清中RI、AngⅡ、ALD結(jié)果顯示:與正常對(duì)照組比較,模型組大鼠血清中RI、AngⅡ、ALD明顯增加,有顯著性差異(P0.01);與模型組比較,XST低、中、高劑量組RI、AngⅡ、ALD水平呈劑量依賴性降低,有顯著性差異(P0.01)。(3)全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定大鼠心肌酶與肝腎功能結(jié)果顯示:與正常對(duì)照組比較,造模后大鼠血清中肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平明顯升高(P0.01),但血尿電解質(zhì)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與模型組比較,XST低、中、高劑量組Cr、BUN、CK、CK-MB、ALT、AST均有不同程度降低,且呈劑量依賴性降低,具有顯著性差異(P0.01)。與模型組比較,XST各劑量組大鼠腹水程度減輕,體質(zhì)量均有不同程度降低,后又慢慢回升(P0.05),大鼠攝食量增加(P0.05),但XST三個(gè)劑量組的利尿效果未見(jiàn)差異。(4)腎臟組織病理學(xué)觀察結(jié)果顯示:與正常對(duì)照組比較,模型組大鼠腎小囊擴(kuò)張,腔內(nèi)常充滿淺染的蛋白質(zhì)液體或少許紅細(xì)胞,腎小球毛細(xì)血管袢缺血皺縮,腎小球基底膜空泡變性,腎小管上皮細(xì)胞空泡變性,腎小管萎縮伴部分腎小管呈代償性肥大,偶見(jiàn)蛋白管型。給藥組腎臟組織形態(tài)學(xué)改變較模型組情況較為好轉(zhuǎn),但仍可見(jiàn)腎小球與腎小管部分病變。2.XST對(duì)腎臟組織AQP1/2/3/4表達(dá)的影響:(1)IHC與Western Blot檢測(cè)腎臟組織AQP1蛋白表達(dá)結(jié)果顯示:造模后,大鼠腎臟中AQP1表達(dá)明顯升高(P0.01),且主要分布于近端小管上皮細(xì)胞膜與胞漿,以管腔膜為主;經(jīng)XST干預(yù)后可下調(diào)大鼠腎臟組織AQP1表達(dá)水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)IHC與Western Blot檢測(cè)腎臟組織AQP2蛋白表達(dá)結(jié)果顯示:造模后,大鼠腎臟中AQP2表達(dá)明顯升高(P0.01),且主要分布于于集合管上皮細(xì)胞質(zhì)膜,以管腔膜為主。經(jīng)XST干預(yù)后,可下調(diào)大鼠腎臟組織AQP2表達(dá)水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(3)IHC與Western Blot檢測(cè)腎臟組織AQP3蛋白表達(dá)結(jié)果顯示:造模后,大鼠腎臟中AQP3表達(dá)明顯升高(P0.01),且主要分布于集合管上皮細(xì)胞質(zhì)膜,尤其是以基側(cè)膜為主。經(jīng)XST干預(yù)后,可下調(diào)大鼠腎臟組織AQP3表達(dá)水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(4)IHC與Western Blot檢測(cè)腎臟組織AQP4蛋白表達(dá)結(jié)果顯示:造模后,大鼠腎臟中AQP4表達(dá)明顯升高(P0.01),且主要分布于集合管上皮細(xì)胞質(zhì)膜,尤其是以基側(cè)膜為主。Western Blot結(jié)果顯示:經(jīng)XST干預(yù)后可下調(diào)大鼠腎臟組織AQP4表達(dá)水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(5)q-PCR檢測(cè)腎臟組織AQP1/2/3/4mRNA相對(duì)表達(dá)量結(jié)果提示:造模后,大鼠腎臟組織AQP1/2/3/4mRNA相對(duì)表達(dá)量明顯升高(P0.01),經(jīng)XST干預(yù)后能下調(diào)腎臟組織AQP1/2/3/4mRNA相對(duì)表達(dá)量,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05或P0.01)。結(jié)論:心水通復(fù)方水提物能改善慢性心力衰竭心功能及水鈉潴留,可能與抑制RAAS活性、調(diào)節(jié)腎臟AQPs的過(guò)度表達(dá)有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：福建中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R285.5

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本文編號(hào)：2641121