【摘要】：背景計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(Computer Aided Drug Design,CADD)日益成為現(xiàn)代藥物研發(fā)過程中重要的工具,它以低成本、高效率及目標(biāo)集中的巨大優(yōu)勢在國內(nèi)外的藥物設(shè)計(jì)研究中得到了廣泛的應(yīng)用,尤其在先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化過程中發(fā)揮著越來越重要的作用。大麻素受體是非常重要的藥物靶點(diǎn),目前研究得知,大麻素受體存在兩種受體亞型CB1和CB2,以CB1受體為作用靶點(diǎn)的藥物雖然在臨床應(yīng)用上有著不錯(cuò)的鎮(zhèn)痛效果,但卻容易成癮,產(chǎn)生一系列中樞神經(jīng)性毒副作用;而以CB2受體為靶點(diǎn)的激動(dòng)劑不僅具有良好的鎮(zhèn)痛效果,而且不會(huì)產(chǎn)生依賴、成癮等中樞神經(jīng)性毒副作用。因此,研究以CB2受體為作用靶點(diǎn)的藥物具有更好的臨床應(yīng)用前景。目的構(gòu)建CB2受體蛋白晶體結(jié)構(gòu),通過分子對接方法篩選出具有激動(dòng)CB2受體活性的化合物,在此基礎(chǔ)上,進(jìn)行生物活性的實(shí)際測試,為新型CB2受體激動(dòng)劑類藥物的研發(fā)提供幫助。方法1根據(jù)已知的CB1受體蛋白晶體結(jié)構(gòu),通過同源建模的方式構(gòu)建出CB2受體的蛋白晶體結(jié)構(gòu);2以常見的1000個(gè)中藥小分子庫為基礎(chǔ),采用分子對接虛擬篩選的方式,從中篩選出具有大麻素受體CB2激動(dòng)作用的小分子化合物;3通過實(shí)驗(yàn)室測試所篩選出的小分子化合物對HEK 293細(xì)胞cAMP生成的抑制率來檢驗(yàn)其藥理活性。結(jié)果與結(jié)論根據(jù)分子對接結(jié)果,篩選出了6個(gè)可能具有CB2受體激動(dòng)活性的化合物,實(shí)驗(yàn)室測試結(jié)果顯示,木通苯乙醇苷B(CalceolariosideB)和西伯利亞遠(yuǎn)志糖A6(SibiricoseA6)具有較高的熒光抑制率,說明這兩種化合物對CB2受體有激動(dòng)活性。
【圖文】：

Fig 8 同源建模的流程圖概況種亞型 CB1 和 CB2 都屬于 G 蛋白膜蛋白，直接得到其蛋白晶體的 X 到 CB2 受體三維結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。涂白偶聯(lián)受體，以牛視紫紅質(zhì)的晶體結(jié)三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了模擬，并采用分子動(dòng)基礎(chǔ)上，分析了活性位點(diǎn)的組成和結(jié)對接，明確了 CB1 受體與利莫那班結(jié)那班與 CB1 受體殘基 Lys192 形成氫鍵作用基礎(chǔ)。鄺光林在其碩士論文中研藥物設(shè)計(jì)，利用 CADD 的相關(guān)技術(shù)對大[37]

Fig 13 大麻素受體 CB2 蛋白晶體 3D 結(jié)構(gòu)模型圖大麻素受體 CB2 的蛋白晶體結(jié)構(gòu)的檢驗(yàn)?zāi)Ｐ吞峤?SAVES 服務(wù)器(Structural Analysisand Verif蛋白模型進(jìn)行檢驗(yàn)，得到 RamachandranPlot 圖和 E5，結(jié)果表明，RamachandranPlot 中 90.51%氨基酸所在合要求，，蛋白晶體結(jié)構(gòu)整體打分為 94.545，說明構(gòu)建靠，可用于后續(xù)的分子對接研究。
【學(xué)位授予單位】：新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R285

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2629686