發(fā)布時間：2020-04-15 09:21

【摘要】：腦血管疾病(CBVDs)已然成為威脅人類生命的一類重大疾病,其特征為高發(fā)病率,高死亡率,高致殘率以及高復(fù)發(fā)率�，F(xiàn)有的針對CBVDs的藥物多為單靶點藥物,作用于疾病的一個或幾個病理因子,但由于疾病多致病因素的復(fù)雜性,其療效大大受限。傳統(tǒng)中醫(yī)藥是一類多成分,多靶點的藥物,此特性賦予其對CBVDs獨特的治療效果。其中,燈盞細(xì)辛用于治療CBVDs已有很長的歷史,并且療效得到了多年的實踐驗證。雖然燈盞細(xì)辛對CBVDs有很好的療效,但由于傳統(tǒng)中藥和疾病的復(fù)雜性,藥物對疾病的具體治療機制仍不清楚。為了系統(tǒng)地探究燈盞細(xì)辛對CBVDs的具體作用機制,在本研究中,我們采用了包括中藥成分的ADME篩選,分子潛在靶點預(yù)測,蛋白蛋白互作網(wǎng)絡(luò)(PPI)分析,分子靶點網(wǎng)絡(luò)分析,分子疾病通路網(wǎng)絡(luò)分析以及疾病通路的構(gòu)建等方法的系統(tǒng)藥理學(xué)方法分析燈盞細(xì)辛對CBVDs的具體作用機制,體外實驗進一步驗證其對疾病的作用機制。本研究的主要結(jié)果如下:(1)經(jīng)過ADME篩選,獲得14個屬性較好活性分子,多數(shù)的分子已報道具有良好的生物活性。(2)由systems drug targeting(sysDT)和Weighted Ensemble Similarity(WES)兩種方法計算活性分子的靶點,存在169個潛在活性靶點。(3)將預(yù)測的潛在活性分子與臨床治療靶點進行PPI分析已經(jīng)生物過程富集分析,發(fā)現(xiàn)燈盞細(xì)辛活性分子的潛在靶點與CBVDs的治療靶點存在十分密切關(guān)系。(4)分子-靶點網(wǎng)絡(luò)分析以及靶點-通路網(wǎng)絡(luò)分析表明燈盞細(xì)辛通過調(diào)節(jié)多靶點及多通路來治療CBVDs。(5)體外細(xì)胞實驗進一步證實燈盞細(xì)辛可以通過調(diào)節(jié)MEK,PLCγ,Bax,PI3K和eNOS等蛋白水平來治療CBVDs。本文中通過使用系統(tǒng)藥理學(xué)的方法以及結(jié)合其與臨床相關(guān)靶點深層次探究燈盞細(xì)辛對腦血管疾病的治病機制,這也對中藥的探究及發(fā)展極大地推動。
【圖文】：

14 燈盞細(xì)辛對腦血管疾病治療機制的系統(tǒng)藥理學(xué)研究體成分進行收集，通過對燈盞細(xì)辛所有成分的類藥性（DL），口服生物利用度（OB）以及血腦屏障通透性（BBB）進行評估，由此篩選出燈盞細(xì)辛中可能發(fā)揮藥效作用的分子；以篩選出來的分子作為出發(fā)點，使用 SysDT 模型和 WES 模型對這些分子進行藥物打靶，找出這些藥物作用的活性靶點；為了證明燈盞細(xì)辛的靶點與腦血管疾病的靶點之間的相關(guān)性，將腦血管疾病的靶點以及燈盞細(xì)辛的靶點映射到蛋白-蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，尋求兩類蛋白在生物學(xué)上的相關(guān)性；將所得蛋白進行 GO 富集，對參與的生物學(xué)過程進行分析，找到富集最顯著的生物學(xué)過程；網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，將復(fù)雜的分子-靶點-生物學(xué)過程等信息直觀的展現(xiàn)出來；將所得的分子-靶點-通路關(guān)系進行體外的實驗驗證，通過對PC12細(xì)胞株構(gòu)建缺糖缺氧的模型，驗證藥物分子對PC12細(xì)胞損傷的應(yīng)激反應(yīng)。本研究不僅揭示了燈盞細(xì)辛在治療腦血管疾病中的具體作用機制，而且還能使我們加深對腦血管疾病的病因及治療方向的理解，促進治療腦血管疾病的新藥開發(fā)。且本研究使用的系統(tǒng)藥理學(xué)研究方法，再一次驗證了其對中藥藥理機制研究的準(zhǔn)確性，對傳統(tǒng)中藥的優(yōu)化及現(xiàn)代化提供個一條簡便有準(zhǔn)確的方向，推進了傳統(tǒng)中藥現(xiàn)代化的步伐。

白互作網(wǎng)絡(luò)圖.橙色的節(jié)點表示燈盞細(xì)辛活性分子的靶點，藍(lán)色的節(jié)點橙色，一半藍(lán)色的節(jié)點表示兩類靶點的共有靶點，白色的節(jié)點為將兩接的其他蛋白。富集分析步研究燈盞細(xì)辛靶點的生物學(xué)功能，，首先我們對燈盞細(xì)辛的。結(jié)果顯示燈盞細(xì)辛的靶點主要分為 5 類，包括酶，膜受體，
【學(xué)位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R285

【參考文獻】

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本文編號：2628397