【摘要】：低分子量凝膠(LMWG)是低分子量凝膠因子與溶劑通過復(fù)雜的非共價(jià)鍵作用包括氫鍵,疏水相互作用和π-π相互作用等形成的一種超分子體系。LMWG作為藥物傳輸體系具有良好的生物相容性,可降解性以及低毒副作用等優(yōu)勢引起了研究人員的廣泛關(guān)注。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)一系列未經(jīng)修飾的天然低分子量凝膠因子,其自身具有良好的生物活性和生物相容性,并且未經(jīng)任何改性修飾即可形成天然產(chǎn)物凝膠�；谝陨涎芯炕A(chǔ),本課題從天然產(chǎn)物茯苓中分離得到具有抗氧化、抗腫瘤活性的三萜酸類化合物,通過自組裝形成凝膠并用于化療藥物鹽酸多柔比星的裝載,構(gòu)建成茯苓三環(huán)三萜酸凝膠載藥體系,并對其抗乳腺癌活性進(jìn)行研究。主要研究內(nèi)容如下:首先從茯苓中分離提取出凝膠因子,使用高效液相色譜測定其純度為98%,經(jīng)核磁共振譜分析確定為三環(huán)三萜酸Poricoic acid A(PAA)。通過摻入法制備凝膠,測試其臨界膠凝濃度、相轉(zhuǎn)變溫度、流變學(xué)性能等凝膠基本性質(zhì)。結(jié)果顯示PAA能夠在乙醇水體系中快速形成凝膠(PAA-Gel),并且凝膠性能優(yōu)異,具有剪切稀化及自愈合能力,是可注射的凝膠載體。通過SEM觀察發(fā)現(xiàn)凝膠形貌為纖維交織的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。紫外可見光譜、紅外光譜和接觸角測試對其自組裝驅(qū)動(dòng)力進(jìn)行研究,證實(shí)PAA-Gel是由π-π相互作用、氫鍵作用形成的凝膠。其次構(gòu)建了以鹽酸多柔比星(DOX·HCL)為模型藥物的凝膠載藥體系(PAA-DOX Gel),并對其流變學(xué)性能及體外抗腫瘤活性進(jìn)行了評價(jià)。結(jié)果表明PAA-DOX Gel依舊具有良好的剛性及可注射性。體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明PAA-DOX Gel對小鼠乳腺癌細(xì)胞4T1和人源乳腺癌細(xì)胞MCF-7的抑制效果明顯優(yōu)于游離DOX組。最后建立4T1荷瘤小鼠模型研究PAA-DOX Gel的體內(nèi)釋放及抗腫瘤活性。結(jié)果表明PAA-DOX Gel組對腫瘤抑制作用明顯優(yōu)于游離藥物組,腫瘤HE病理學(xué)分析及TUNEL免疫組化分析結(jié)果表明PAA-DOX Gel可明顯誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生凋亡和壞死。降低藥物毒副作用評價(jià)包括小鼠體重變化分析、臟器指數(shù)分析、心臟HE病理學(xué)研究以及對白細(xì)胞數(shù)的影響。結(jié)果表明PAA-DOX Gel可以有效的降低藥物的全身毒性,維持小鼠體重穩(wěn)定;有效的抑制脾臟腫大,減少免疫系統(tǒng)損傷;有效保護(hù)心肌細(xì)胞,降低DOX·HCL對心臟的毒性;此外PAA-DOX Gel還能抑制炎癥和充血情況的發(fā)生。最后對小鼠抗氧化能力進(jìn)行分析,結(jié)果表明,原位注射的PAA-DOX Gel釋放藥物在治療腫瘤的同時(shí),顯著增加小鼠血清中SOD活力,表明天然產(chǎn)物也發(fā)揮了其優(yōu)異的抗氧化能力。綜上,天然產(chǎn)物茯苓三萜酸凝膠載藥系統(tǒng)的成功構(gòu)建為藥物遞送提供了新的可行方式,也為天然產(chǎn)物凝膠的研究提供了新思路。
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R285;TQ427.26;TQ460.4

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2627405