發(fā)布時間：2020-04-11 08:25

【摘要】：小金膠囊起源于清代乾隆年間,由人工麝香、制草烏、木鱉子、楓香脂、乳香、沒藥、當歸、五靈脂、地龍及香墨十味藥以一定比例配伍而成,具有散結(jié)消腫、化淤鎮(zhèn)痛等功效。臨床上用于乳腺增生、甲狀腺結(jié)節(jié)、乳腺癌、前列腺增生等疾病的治療。然而,小金膠囊的體內(nèi)成分尚未研究,主要成分體內(nèi)的藥代動力學特征尚未明確。這些基礎(chǔ)研究的缺乏,限制了小金膠囊作用基礎(chǔ)的進一步闡釋,更阻礙了小金膠囊的產(chǎn)業(yè)化與國際化。目的:本研究以療效明確的中藥復方小金膠囊為研究對象,基于“中藥血清藥物化學理論”研究小金膠囊吸收入血的原型成分及其代謝產(chǎn)物,闡明小金膠囊的體內(nèi)物質(zhì)基礎(chǔ);基于大鼠乳腺增生模型,研究小金膠囊多成分的體內(nèi)變化規(guī)律,為臨床藥物應(yīng)用與監(jiān)測提供科學依據(jù)。全文基于中藥復方體內(nèi)化學成分研究,以期為小金膠囊的現(xiàn)代化研究提供一定的參考,從而使小金膠囊在臨床上更大程度地發(fā)揮療效,更好地造福于廣大患者。方法:(1)采用超高效液相色譜串聯(lián)四級桿飛行時間質(zhì)譜(UPLC-Q-TOF-MS~E)結(jié)合UNIFI~(TM)軟件的多數(shù)據(jù)處理方法對小金膠囊移行入血成分進行全面表征。通過檢索數(shù)據(jù)庫及查閱相關(guān)文獻建立小金膠囊化學成分數(shù)據(jù)庫,將自建數(shù)據(jù)庫導入UNIFI軟件,并將給藥血樣、空白血樣質(zhì)譜數(shù)據(jù)導入軟件,根據(jù)小金膠囊化學成分的準確分子量,并與標準品及文獻數(shù)據(jù)的對比從而快速篩選入血原型成分。在入血原型成分明確的基礎(chǔ)上,采用UPLC-Q-TOF-MS~E結(jié)合UNIFI~(TM)軟件的代謝產(chǎn)物預測功能,對小金膠囊的體內(nèi)代謝產(chǎn)物進行定性研究。(2)以HPLC-MS/MS為檢測儀器,建立同時檢測6種小金膠囊入血原型成分(烏頭原堿、準噶爾烏頭堿、里奧林、AKBA、KBA、蚯御素)的生物樣品分析方法。(3)雌性SD大鼠通過注射雌激素(苯甲酸雌二醇、黃體酮)建立乳腺增生模型,小金膠囊單次灌胃給藥后,在預設(shè)的時間點眼底靜脈叢采血,HPLC-MS/MS方法測定不同時間點大鼠體內(nèi)6種原型成分的血藥濃度,應(yīng)用DAS 2.0軟件計算主要藥動學參數(shù),闡述小金膠囊主要藥效成分在乳腺增生模型大鼠體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律。結(jié)果:(1)建立了小金膠囊各單味藥材總共850種化學成分數(shù)據(jù)庫,經(jīng)UNIFI平臺數(shù)據(jù)匹配處理,最終從小金膠囊給藥大鼠血清中共鑒定包括生物堿類、三萜酸類、呋喃磺酸類等28種原型成分。隨后,經(jīng)UNIFI數(shù)據(jù)處理平臺的代謝產(chǎn)物預測功能,選取相應(yīng)的Ⅰ相以及Ⅱ相代謝反應(yīng)類型,最終鑒定出29種代謝產(chǎn)物。入血成分在體內(nèi)的主要代謝反應(yīng)為脫乙�；�、脫水、氧化、葡萄糖醛酸化、磺酸化等;(2)建立的同時測定6種小金膠囊入血原型成分的HPLC-MS/MS的分析方法,經(jīng)方法學考察后表明該方法靈敏、穩(wěn)定可行。(3)研究發(fā)現(xiàn),三種烏頭堿類生物堿雖然結(jié)構(gòu)類似,但在藥代動力學參數(shù)卻表現(xiàn)出明顯的不同,準噶爾烏頭堿出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。AKBA、KBA均為五環(huán)三萜酸類化合物,與AKBA相比KBA表現(xiàn)出更快的吸收與消除速率,但都出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。本研究是首次表征蚯御素在大鼠體內(nèi)的藥代動力學特征,在體內(nèi)檢測出較高的濃度,給藥后2.125 h達到藥峰濃度,24 h完全清除,表現(xiàn)出雙峰現(xiàn)象。結(jié)論:本研究通過小金膠囊大鼠體內(nèi)成分分析,鑒定了57種入血成分,闡明了小金膠囊的體內(nèi)物質(zhì)基礎(chǔ),明確體內(nèi)活性成分。建立了大鼠乳腺增生模型,闡明了烏頭原堿、準噶爾烏頭堿、里奧林、AKBA、KBA和蚯御素6種原型成分在大鼠體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律。為小金膠囊的臨床合理用藥提供實驗數(shù)據(jù)參考。
【圖文】：

小金膠囊血清藥物化學與藥代動力學研究總體思路圖

圖1-1小金膠囊血清藥物化學的總體思路圖
【學位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R286.0;R285

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5 整理 本報記者 張雪 萬蕓蕓;小金涅i，

本文編號：2623370