【摘要】：奎寧(Quinine)俗稱(chēng)金雞納堿,是一種從茜草科植物金雞納樹(shù)(Cinchona ledgeriana(Howard)Moens ex Trim)及其同屬植物樹(shù)皮中分離得到的天然生物堿,因其優(yōu)異的抗瘧效果和獨(dú)特的立體化學(xué)結(jié)構(gòu),甚至被認(rèn)為是影響人類(lèi)發(fā)展進(jìn)程和天然產(chǎn)物全合成的重大發(fā)現(xiàn)。同樣分布在金雞納樹(shù)屬等植物中的奎寧類(lèi)似物還有奎尼丁,辛可寧,辛可寧丁等。關(guān)于該類(lèi)生物堿的立體合成、有機(jī)催化、生物活性等方面的研究一直是有機(jī)化學(xué)和藥物研究的熱點(diǎn)。但奎寧作為抗瘧原蟲(chóng)藥物已遇到嚴(yán)重的耐藥性問(wèn)題,亟需尋找其他應(yīng)用價(jià)值。本研究旨在前人工作的基礎(chǔ)上探尋奎寧的其他應(yīng)用價(jià)值,拓展其應(yīng)用范圍。為創(chuàng)制新農(nóng)藥探索具有生物活性的先導(dǎo)化合物是目前植物源農(nóng)藥研究的主流,也是生物農(nóng)藥重要的組成部分。本研究通過(guò)活性篩選,首次發(fā)現(xiàn)奎寧及其類(lèi)似物對(duì)植物源真菌具有一定的抗菌活性,在此基礎(chǔ)上,對(duì)其進(jìn)行了更深入的研究。本論文研究?jī)?nèi)容由以下三部分組成:1、奎寧類(lèi)生物堿“優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)”導(dǎo)向的多樣性喹啉新化學(xué)實(shí)體的構(gòu)建與結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究通過(guò)篩選奎寧、奎尼丁、辛可寧、辛可寧丁、奎寧酮和奎寧辛對(duì)7種植物病源真菌的抗菌活性,發(fā)現(xiàn)化合物之間的立體構(gòu)象對(duì)抗菌活性的影響較小。然后通對(duì)51個(gè)小分子喹啉化合物和8個(gè)以奎寧辛結(jié)構(gòu)為靈感設(shè)計(jì)的化合物活性篩選,發(fā)現(xiàn)了抗菌活性較好的化合物2b-2、2b-5和2b-7,并進(jìn)行了活體治療、保護(hù)效果實(shí)驗(yàn),其中活性最好的2b-7在20μg/mL的治療效果達(dá)到61.78%。本部分研究首次發(fā)現(xiàn)了喹寧類(lèi)化合物的殺菌活性,并驗(yàn)證了對(duì)奎寧結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)思路的可行性。2、運(yùn)用多樣性導(dǎo)向合成策略設(shè)計(jì)合成喹啉類(lèi)新化學(xué)實(shí)體通過(guò)對(duì)奎寧的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化,發(fā)現(xiàn)2,8-雙(三氟甲基)-4-羥基喹啉可作為一個(gè)先導(dǎo)結(jié)構(gòu),對(duì)4位羥基進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。本章運(yùn)用多樣性導(dǎo)向合成策略,篩選不同的抗菌活性片段與2,8-雙(三氟甲基)喹啉4位進(jìn)行拼接和結(jié)構(gòu)優(yōu)化,共合成52個(gè)化合物,測(cè)定了其對(duì)8種植物病原真菌的活性,發(fā)現(xiàn)對(duì)油菜菌核病菌活性最強(qiáng)的3a-3和3e-1,在40μg/mL的治療效果分別達(dá)到51.39%和54.03%。3、運(yùn)用功能導(dǎo)向合成策略對(duì)喹啉類(lèi)化合物的設(shè)計(jì)合成與結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究通過(guò)對(duì)上一章化合物的構(gòu)效關(guān)系研究,發(fā)現(xiàn)2,8-雙(三氟甲基)-4-羥基-喹啉4位成酯抗菌活性最強(qiáng)。本章繼續(xù)以2,8-雙(三氟甲基)-4-羥基-喹啉為先導(dǎo)結(jié)構(gòu),運(yùn)用功能導(dǎo)向合成策略,在保持4位酯基的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)、合成了21個(gè)化合物,測(cè)定了對(duì)5種真菌的EC_(50)。對(duì)油菜菌核病菌活性最好的化合物4a-4在20μg/mL時(shí)治療效果達(dá)到52.15%,進(jìn)一步的作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),其可能作用于真菌的細(xì)胞核的有絲分裂和能量代謝過(guò)程。對(duì)稻瘟病菌活性最好的化合物4a-1可有效抑制稻瘟病菌的孢子萌發(fā),并且對(duì)黃瓜白粉病和西葫蘆白粉病具有顯著的田間防治效果。以上研究結(jié)果表明,喹啉類(lèi)化合物抗菌譜廣泛,抗菌活性較強(qiáng),田間防效顯著,發(fā)展前景廣闊,可被開(kāi)發(fā)為一類(lèi)全新的殺菌劑。
【圖文】：

蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 源于天然源奎寧類(lèi)生物堿全新殺菌化學(xué)實(shí)體的合成與結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究第一章 緒論1.1 引言天然產(chǎn)物由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性和來(lái)源的廣泛性，為人類(lèi)的生產(chǎn)發(fā)展提供了豐富的資源和靈感，尤其是在藥物發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮了重要作用�？鼘帲≦uinine）是從茜草科植物金雞納樹(shù)（Cinchonaledgeriana(Howard)MoensexTrim）樹(shù)皮中提取分離得到的一種生物堿，該類(lèi)生物堿還包括奎尼�。≦uinidine），辛可寧（Cinchonine），辛可寧丁（Cinchonidine）等（如圖 1-1）[1]。奎寧被認(rèn)為是治療瘧疾的特效藥物，它的發(fā)現(xiàn)不僅挽救了無(wú)數(shù)人的生命，還因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)、特殊的光學(xué)性質(zhì)和有機(jī)催化中的立體選擇性，在醫(yī)藥、化學(xué)領(lǐng)域具有極其重要的研究?jī)r(jià)值[2]。

抗瘧藥物首選�？鼘幙梢耘c瘧原蟲(chóng)的 DNA 結(jié)合，形成復(fù)合物，有效抑制 DNA 的復(fù)制和 RNA 的轉(zhuǎn)錄，從而抑制瘧原蟲(chóng)的蛋白合成。奎寧還能降低瘧原蟲(chóng)氧耗量，，抑制瘧原蟲(chóng)內(nèi)的磷酸化酶而干擾其糖代謝，也可引起瘧色素凝集。此外，由于其對(duì)氯喹耐藥的瘧原蟲(chóng)仍然敏感，還可配合其他作用機(jī)制的抗瘧藥聯(lián)合使用[7]。我國(guó)藥物化學(xué)家、諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者屠呦呦對(duì)青蒿素類(lèi)抗瘧藥物的發(fā)現(xiàn)和深入研究做出了卓越貢獻(xiàn)。隨著青蒿素類(lèi)抗瘧藥物的不斷發(fā)展和奎寧較多的不良反應(yīng)，青蒿琥酯（Artesunate）目前已成為治療瘧疾的首選[8]。蒿甲醚（Artemether）只能在沒(méi)有青蒿琥酯的情況下使用，而鹽酸奎寧只有在沒(méi)有青蒿琥酯和蒿甲醚的情況下才能使用[9]。葉酸代謝拮抗劑主要作用于二氫葉酸合成酶或二氫葉酸還原酶，影響瘧原蟲(chóng)體內(nèi)二氫葉酸的形成，從而抑制其生長(zhǎng)繁殖。一些抗菌劑也與青蒿素類(lèi)抗瘧藥物聯(lián)合使用，增強(qiáng)其抗瘧效果，如甲硝唑、諾氟沙星等。隨著抗瘧藥物的長(zhǎng)期使用和不利因素對(duì)瘧原蟲(chóng)的“優(yōu)勝劣汰”，抗瘧藥物耐藥性已成為一個(gè)日益嚴(yán)重的綜合性問(wèn)題[10]。而奎寧作為昔日主流的抗瘧藥物，也將因耐藥性和不良反應(yīng)的問(wèn)題而逐漸退出市場(chǎng)。因此，尋找奎寧類(lèi)化合物新的生物活性和應(yīng)用方向具有十分重要的研究?jī)r(jià)值。
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R284

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前4條

1 張逸龍;潘衛(wèi)慶;;惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素產(chǎn)生抗性的研究進(jìn)展[J];中國(guó)寄生蟲(chóng)學(xué)與寄生蟲(chóng)病雜志;2015年06期

2 郭瑞霞;李力更;付炎;霍長(zhǎng)虹;王磊;史清文;;天然藥物化學(xué)史話(huà):奎寧的發(fā)現(xiàn)、化學(xué)結(jié)構(gòu)以及全合成[J];中草藥;2014年19期

3 榮國(guó)斌;秦川;;奎寧的全合成[J];大學(xué)化學(xué);2010年04期

4 楊素華;;奎寧簡(jiǎn)介及合成史[J];赤峰學(xué)院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2008年01期

本文編號(hào)：2621695