【摘要】：DL1502是一種提取自蓼科中藥植物的單體化合物,有著顯著的抗炎作用。但該藥物經(jīng)口服后存在著腹瀉的毒副作用,這導致了DL1502成藥的不可行性及已有藥物的下市。通過轉(zhuǎn)換藥物晶型及給藥方式,有可能在保證藥效的基礎上減輕或消除毒副作用。本文對獲得的DL1502化合物5個晶型的顆粒度、平衡溶解度及DL1502與1%透明質(zhì)酸混懸液性質(zhì)進行檢測,并進一步對其在SD大鼠體內(nèi)的藥代動力學進行研究,得到了體內(nèi)吸收效果相對有優(yōu)勢的F晶型。最后對DL1502的F晶型固體口服及注射給藥的抗骨性關節(jié)炎的藥效作用進行了研究,實驗結(jié)果證明了固體口服給藥及注射給藥對大鼠膝關節(jié)骨關節(jié)炎均有治療作用。1.DL1502多晶型粒度檢測晶型的改變可能會使得化合物理化性質(zhì)發(fā)生變化,其中顆粒度的變化是一個重要的指標。本章檢測了不同晶型的DL1502化合物的顆粒度,結(jié)果顯示,新的晶型在顆粒度方面存在差異。2.DL1502多晶型水中平衡溶解度藥物晶型對于藥物的穩(wěn)定性、溶解度等有著不可忽視的影響,是影響藥物品質(zhì)和療效的重要因素,因此,對于藥物多晶型理化性質(zhì)的研究也顯得舉足輕重。本章將所獲得的5個新DL1502晶型溶于37℃、p H7.24的純凈水中,采用HPLC-DAD法檢測DL1502化合物的水中平衡溶解度。結(jié)果顯示,晶型的變化改變了藥物的溶解度,顆粒度的大小與溶解速率、平衡溶解度成負相關,顆粒度較小的晶型溶解快,平衡溶解度濃度值較大。3.DL1502與透明質(zhì)酸混懸注射劑質(zhì)量標準檢測本章將所獲得的5個DL1502新的晶型溶于1%透明質(zhì)酸,制成0.125,0.25,0.5,1.0,2.0 mg·m L-1 5個濃度的混懸液。我們檢測了這5個晶型不同濃度下的吸光度,配制標準曲線,檢測儀器精密度,方法精密度及72 h穩(wěn)定性,肉眼觀察混懸的藥物顆粒的混懸情況,以此對關節(jié)腔注射劑進行初步質(zhì)量標準控制的研究。結(jié)果表明,DL1502的5個晶型與1%透明質(zhì)酸混懸液,在0.125~2 mg·m L-1濃度范圍內(nèi),儀器檢測結(jié)果的線性關系良好,準確可靠,儀器精密度、方法精密度結(jié)果良好,72 h內(nèi)穩(wěn)定性好,對制造混懸注射制劑的質(zhì)量標準控制有指導作用。4.DL1502化合物多晶型的藥代動力學研究本章采用HPLC-DAD法,檢測了多個晶型的DL1502在SD大鼠體內(nèi)的藥代動力學差異。固體灌胃DL1502的C,D,E,F和Y(與煙酰胺混晶)晶型(100 mg·kg-1)后,所得的Cmax分別為4.05±1.44μg·m L-1,2.77±1.17μg·m L-1和3.97±0.54μg·m L-1,7.45±4.49μg·m L-1,5.89±3.56μg·m L-1。五種晶型的AUC(0-t)為34.10±14.85μg·h·m L-1,18.34±10.51μg·h·m L-1,15.49±8.26μg·h·m L-1,61.07±36.43μg·h·m L-1和16.01±8.39μg·h·m L-1。結(jié)果表明:DL1502化合物F晶型,在大鼠體內(nèi)的達峰濃度Cmax、藥時曲線下面積AUC(0-t)明顯優(yōu)于其他晶型,這表明,晶型F在大鼠體內(nèi)的吸收優(yōu)于DL1502的C、D、E、Y(與煙酰胺混晶)晶型,是優(yōu)勢晶型。5.DL1502多晶型藥物抗骨關節(jié)炎癥作用研究本章采用經(jīng)典的關節(jié)腔注射藥物(注射4%木瓜蛋白酶)法制備大鼠膝關節(jié)骨關節(jié)炎模型。對動物進行自主活動、電子壓痛、步態(tài)評測等行為學評分。測量大鼠膝關節(jié)直徑評判其腫脹程度;應用小動物活體成像儀拍攝X-Ray平片測量大鼠造模側(cè)膝關節(jié)的關節(jié)腔間隙變狹窄程度評判骨關節(jié)炎對軟骨磨損、變薄的作用。造模成功后,給藥兩周,再次檢測上述指標,評價藥效作用。并且,設立注射給藥組,研究將DL1502直接向病灶部注射給藥的藥效作用。結(jié)果顯示,與正常組相比,模型組的大鼠膝關節(jié)電子壓痛閾值評分顯著降低(P0.05),而F晶型DL1502的口服給藥組及注射給藥組均可顯著改善關節(jié)壓痛癥狀(P0.05)。F晶型DL1502的1.125和4.5 mg·kg-1劑量組和DL1502的注射給藥組(DL1502混懸于1%透明質(zhì)酸,濃度為1 mg·m L-1)可顯著減輕由骨關節(jié)炎所引起的腫脹(P0.0001、P0.0001和P0.05)。X-Ray平片拍攝結(jié)果顯示F晶型DL1502兩個劑量口服給藥組(1.125和4.5 mg·kg-1)均能顯著改善由骨關節(jié)炎導致的關節(jié)間隙狹窄程度(P0.0001和P0.0001),并且高劑量組的改善作用優(yōu)于低劑量組。DL1502關節(jié)腔注射給藥組,動物關節(jié)間隙狹窄情況有明顯改善(P0.05),間隙狹窄的改善效果優(yōu)于低劑量口服組(P0.001),與高劑量組相比沒有顯著性差異。本章采用經(jīng)典的藥物注射法制備大鼠膝關節(jié)骨關節(jié)炎模型,評價了F晶型的DL1502化合物對大鼠膝骨關節(jié)炎的治療作用。DL1502對膝關節(jié)骨關節(jié)炎所導致的大鼠膝關節(jié)關節(jié)間隙變窄有著良好的保護作用,并對骨關節(jié)炎所致的腫脹、疼痛癥狀有改善作用。新的給藥方式對于以上各癥狀,同樣有著顯著的藥效作用。
【圖文】：

方法同 3.2.1 項，配制 2.0、1.0、0.5、0.25、0.125 mg·mL-1五個濃度的不同晶型液，分別于 0、0.5、1、2、4、8、12、24、72 h 時檢測其 OD 值，以確定樣品性。.7 混懸液混懸情況檢視將所配制混懸液，，每個晶型，各濃度均精密量取 1 mL 加入透明玻璃小瓶中，拍片，記錄 72 h 混懸液 DL1502 藥物顆�；鞈�、沉淀狀態(tài)。實驗結(jié)果 DL1502 多晶型顆粒度檢測結(jié)果以 SPSS 軟件，對所得 5 種 DL1502 晶型的顆粒度進行統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示，不型的顆粒度在轉(zhuǎn)晶后存在一定差異。結(jié)果見 Figure 1-3-2。

圖 1-3-3 新晶型化合物 DL1502 在水中溶解度差異比較Figure.1-3-3. The difference of the solubility of polymorphic of DL1502 in the waterDL1502 多晶型與 1%透明質(zhì)酸混懸液吸光度檢測結(jié)果1 標準曲線的建立配制 2.0、1.0、0.5、0.25、0.125 mg·mL-1五個濃度的混懸液，測量各濃度混D 值，以濃度為橫坐標，OD 值為縱坐標，繪制標準曲線。得到 5 條標準曲C 晶型：y = 1.2463x + 0.3046，R2= 0.9964；D 晶型：y = 0.5936x + 0.1635，R2= 0.9917；E 晶型：y = 0.7063x + 0.1702，R2= 0.9928；F 晶型：y = 1.3445x + 0.3138，R2= 0.9977；Y（混晶）晶型：y = 1.0959x + 1.1252，R2= 0.7062。
【學位授予單位】：廣東藥科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R285.5

【參考文獻】

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本文編號：2610816