【摘要】：糖類因其結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性及多樣性,不僅可以作為生物體的結(jié)構(gòu)骨架以及生命活動提供能量,是除蛋白質(zhì)、核酸以外的第三種重要生命物質(zhì),而且作為細(xì)胞間的識別、通訊分子,同時參與了從受精發(fā)育至衰老死亡的全過程。另外天然產(chǎn)物糖基化的分布也十分廣泛,糖基部分具有增加溶解度、提高結(jié)合率和調(diào)節(jié)半衰期等作用,因此對于天然產(chǎn)物進行糖基化修飾的研究熱度不斷增加。薯蕷皂苷元廣泛存在于豆科和薯蕷科植物中,主要來通過水解、發(fā)酵、萃取等方法從盾葉薯蕷、穿龍薯蕷等植物塊莖中獲取,一般被用來生產(chǎn)孕烯醇酮、孕酮等藥物�，F(xiàn)代研究表明,薯蕷皂苷元具有抗腫瘤、抗艾滋病、降血糖、抗動脈硬化、抗氧化,預(yù)防關(guān)節(jié)炎;保護胃黏膜、祛痰、增強心臟收縮力、改善微循環(huán)等多種功效。而薯蕷皂苷及呋甾皂苷也擁有著類似苷元的生理活性,如地奧心血康的主要成分即提取自穿龍薯蕷的水溶性薯蕷皂苷。同時有較多通過匯聚式合成策略或線性逐步合成策略合成二糖、三糖甚至多糖鏈?zhǔn)硎氃碥盏奈墨I報道。但仍受限于產(chǎn)率低、反應(yīng)步驟繁瑣、操作復(fù)雜等因素困擾。近年來,對于薯蕷皂苷元類化合物糖基化的化學(xué)修飾方式以O(shè)-糖基化修飾為主。而O-糖基化修飾方法主要為經(jīng)典的Koenigs-Knorr法以及Schimt法,兩種方法各有優(yōu)劣,但都具有步驟繁瑣、效率低下等不足。1998年甲氧胺基的隨機氮糖苷化出現(xiàn),并在2005年引入對強心苷類藥物的結(jié)構(gòu)修飾中,此類方法以還原糖為糖供體,與甲氧胺基取代的苷元在酸性條件下直接進行成苷反應(yīng),快速而高效的得到大量的氮苦化合物,避免了O-糖基化反應(yīng)過程中對糖的保護、取代活化、脫保護等步驟。而目前對于薯蕷皂苷元的仍停留在O-糖基化修飾中,N-糖基化則幾乎沒有報道。本文以薯蕷皂苷元為原料,通過新的開環(huán)方式制備較為穩(wěn)定的呋甾皂苷元以及首次利用甲氧胺基取代的薯蕷皂苷元,運用D-葡萄糖、D-半乳糖、L-鼠李糖等8種常見單糖,同時引入稀有糖L-巖藻糖,完成以下工作:(1)首次通過Koenigs-Knorr法合成9種3位薯蕷皂苷元單糖苷,并對其中合成難度較大的單糖通過三氟化硼乙醚催化法進行成苷反應(yīng),大大提高了反應(yīng)效率產(chǎn)物包括:3-O-β-D-葡萄糖薯蕷皂苷、3-O-β-D-半乳糖薯蕷皂苷、3-O-α-L-阿拉伯糖薯蕷皂苷、3-O-α-L-鼠李糖薯蕷皂苷、3-O-α-L-巖藻糖薯蕷皂苷、3-O-β-D-木糖薯蕷皂苷、3-O-α-L-木糖薯蕷皂苷、3-O-β-D-核糖薯蕷皂苷、3-O-β-D-甘露糖薯蕷皂苷;(2)通過乙酸酐對薯蕷皂苷元3位羥基保護,并進行開環(huán)反應(yīng),產(chǎn)率高、穩(wěn)定性好且雜質(zhì)少。隨后進行合成5種26位薯蕷皂苷元單糖苷,包括:(25S)-26-O-β-D-葡萄糖基-呋甾-5,(6)-烯-3β-醇、(25S)-26-O-ββ-D-半乳糖基-呋甾-5,(6)-烯-3β-醇、(25S)-26-O-α-L-鼠李糖基-呋甾-5,(6)-烯-3β-醇、(25S)-26-O-α-L-巖藻糖糖基-呋甾-5,(6)-烯-3ββ-醇、(25S)-26-O-α-L-阿拉伯糖基-呋甾-5,(6)-烯-3β-醇;(3)首次合成7種甲氧胺基取代薯蕷皂苷元單糖苷包括Diosgenin(3R)-N(MeO)-β-D-Gluc opyranoside、Diosgenin(3S)-N(MeO)-β-D-Glucopyranoside、Diosgenin(3R)-N(M eO)-β-D-Galactopyranoside、Diosgenin(3S)-N(MeO)-β-D-Galactopyranoside、Diosg enin(3R)-N(MeO)-a-L-Fucopyranoside、Diosgenin(3R)-N(MeO)-β-D-Mannopy ranoside、Diosgenin(3S)-N(MeO)-α-L-Rhamnopyranoside。其中5種呋甾皂苷類似物以及7種薯蕷皂苷元氮苷類似物均為新化合物,同時對所合成的產(chǎn)物進行了NMR分析確認(rèn)結(jié)構(gòu),最后進行MTT細(xì)胞實驗,其中化合物(25S)-26-O-α-L-巖藻糖糖基-呋甾-5,(6)-烯-3β-醇(51)、diosgenin(3S)-N(MeO)-β-D-glucopyranoside(55)、diosgenin(3S)-N(MeO)-β-D-galactopyranoside(57)、diosgenin(3R)-N(MeO)-α-L-fucopyr anoside(58)對腫瘤細(xì)胞的半數(shù)抑制率IC50低于50 μM,平均達到30-40 μM,其余產(chǎn)物的結(jié)果均大于50 μM。薯蕷皂苷元糖基化衍生物的抗腫瘤活性仍需進一步探索。
【圖文】：

邐１邐２逡逑圖２－１０邋２，３，４，６－四－Ｏ－乙酰基－ｙＳ－Ｄ－溴代葡萄糖苷逡逑反應(yīng)試劑與條件：（ａ）Ａｃ２０，邋ＨＣｌ0４，邋０°Ｃ－ｒ．ｔ．；邋（ｔＯＳＳＱ／ｏＨＢｒ／ＡｃＯＨＪＣＴＣ－ｒ．ｔ．逡逑制備步驟：（ａ）量�。保担罚恚痰囊宜狒ǎ保叮叮担恚恚铮欤┯诒顟B(tài)下的ｌＯＯｍＬ圓底逡逑燒瓶，并滴加高氯酸３０邋｜ｘＬ，攪拌１０邋ｍｉｎ后，稱取Ｄ－葡萄糖５．０邋ｇ邋（２７．８邋ｍｍｏｌ）分批次逡逑投入，隨后恢復(fù)室溫，ＴＬＣ檢測反應(yīng)

邐５５逡逑ｆｌ邋（ｐｐｅ）：…，逡逑圖２－９兩種構(gòu)型產(chǎn)物的氫譜、碳譜比較逡逑第三節(jié)薯蕷皂苷元單糖類衍生物中間體的合成逡逑３．１全乙酰糖以及溴代糖的合成逡逑３．１．１邋２，３，４，６■四－０－乙�；浚摹鲣宕咸烟擒眨ǎ玻┑暮铣慑义希希冗�0Ａｃ邐ＯＡｃ逡逑Ｈ０＾Ｙ＾＾°＼邐⑻－（ｂ）邐＞邐ＡｃＯ＾Ｙ＾＾０、逡逑ＡＣ0＇＾＾＾ｂＡｃｗ0Ａｃ逡逑Ｄ－葡萄糖Ｕ邐１邐２逡逑圖２－１０邋２，３，４，６－四－Ｏ－乙�；樱模宕咸烟擒斟义戏磻�(yīng)試劑與條件：（ａ）Ａｃ２０，邋ＨＣｌ0４，邋０°Ｃ－ｒ．ｔ．；邋（ｔＯＳＳＱ／ｏＨＢｒ／ＡｃＯＨＪＣＴＣ－ｒ．ｔ．逡逑制備步驟：（ａ）量�。保担罚恚痰囊宜狒ǎ保叮叮担恚恚铮欤┯诒顟B(tài)下的ｌＯＯｍＬ圓底逡逑燒瓶，并滴加高氯酸３０邋｜ｘＬ，，攪拌１０邋ｍｉｎ后，稱�。模咸烟牵担板澹珏澹ǎ玻罚稿澹恚恚铮欤┓峙五义贤度�，隨后恢復(fù)室溫，ＴＬＣ檢測反應(yīng)進程，反應(yīng)４邋ｈ后，將反應(yīng)液分散于２００邋ｍＬ冰水逡逑－３９邋－逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R284;R285

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本文編號：2605992