【摘要】：研究目的:三叉神經(jīng)痛是一種常見的神經(jīng)病理性疼痛,因其復(fù)雜的致病機(jī)制,已成為臨床上亟待解決的一項(xiàng)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)�；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)又稱明膠酶,它是一種具有重要生理功能的蛋白水解酶,主要生理功能包括降解細(xì)胞外基質(zhì)、剪切活化細(xì)胞因子等,其中對(duì)于MMP-9和2的功能研究最為廣泛。近年來,有眾多文獻(xiàn)報(bào)道MMP-9/2在炎性慢性疼痛尤其是神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展中也有不可忽視的作用。白藜蘆醇又名芪三酚,是一類具有抗氧化以及抗炎性能的多酚類化合物,被廣泛應(yīng)用于抗衰老以及心血管保護(hù)等領(lǐng)域,有研究顯示,白藜蘆醇對(duì)神經(jīng)病理性疼痛也有一定的緩解作用,但具體機(jī)制尚未完全明確。本實(shí)驗(yàn)主要研究白藜蘆醇對(duì)三叉神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛作用是否與MMP-9和MMP-2有關(guān)。實(shí)驗(yàn)方法:(1)建立小鼠眶下神經(jīng)慢性縮窄性損傷(CCI-ION)模型。(2)使用明膠酶譜法分別評(píng)估CCI術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)MMP-9和2的活性變化情況以及在灌胃給予不同劑量白藜蘆醇和使用TLR-4抑制劑對(duì)MMP-9和2的活性的影響。(3)通過Von Frey觸覺測(cè)量套件檢測(cè)造模后使用MMP-9和2選擇性抑制劑對(duì)小鼠機(jī)械學(xué)痛閾的改變,進(jìn)而評(píng)估MMP-9和2在CCI術(shù)后疼痛形成過程中的重要作用;通過Von Frey觸覺測(cè)量套件檢測(cè)疼痛形成早期、疼痛形成后灌胃給予不同劑量白藜蘆醇對(duì)小鼠機(jī)械學(xué)痛閾的改變,評(píng)估其鎮(zhèn)痛效果;通過Von Frey觸覺測(cè)量套件檢測(cè)疼痛形成早期給予TLR-4抑制劑對(duì)小鼠機(jī)械學(xué)痛閾的改變,進(jìn)而評(píng)估TLR-4信號(hào)通路在CCI術(shù)后疼痛形成過程中的重要作用。(4)應(yīng)用免疫印跡法(western blot)檢測(cè)白藜蘆醇對(duì)于CCI造模后IL-1β和TNF-α表達(dá)變化以及PKCγ和NR1磷酸化的影響;檢測(cè)TLR-4抑制劑和白藜蘆醇對(duì)CCI術(shù)后MMP-9/2以及P-P65表達(dá)水平的影響;檢測(cè)在CCI術(shù)前灌胃給予不同劑量白藜蘆醇以及AMPK抑制劑Compound C對(duì)CCI術(shù)后SOCS3表達(dá)水平的影響;。結(jié)果:(1)明膠酶譜結(jié)果顯示CCI術(shù)后造模同側(cè)三叉神經(jīng)節(jié)處MMP-9和2活性增加且呈現(xiàn)出不同的時(shí)程變化趨勢(shì);CCI術(shù)前單次給予白藜蘆醇能劑量依賴性抑制MMP-9和2的活性;CCI術(shù)前提前給予TLR-4抑制劑能顯著抑制MMP-9和2的活性。(2)行為學(xué)結(jié)果顯示MMP-9和2的選擇性抑制劑能有效緩解CCI引起的小鼠痛閾異常降低;在CCI術(shù)前單次、CCI術(shù)后連續(xù)5天以及疼痛形成后連續(xù)5天灌胃給予白藜蘆醇均能緩解CCI誘導(dǎo)的大鼠疼痛超敏;使用TLR-4抑制劑能有效緩解CCI引起的痛覺超敏。(3)Western blot結(jié)果顯示在CCI術(shù)前單次給予白藜蘆醇能夠抑制CCI誘導(dǎo)的小鼠造模同側(cè)三叉神經(jīng)節(jié)處IL-1β和TNF-α表達(dá)上調(diào);在CCI術(shù)后連續(xù)5天給予白藜蘆醇能顯著抑制CCI誘導(dǎo)的小鼠三叉神經(jīng)脊束核處IL-1β和TNF-α表達(dá)上調(diào)以及PKCγ和NR1的磷酸化;TLR-4抑制劑和白藜蘆醇均能降低CCI誘導(dǎo)的MMP-9/2以及P-P65蛋白表達(dá)上調(diào);在CCI術(shù)前單次給予白藜蘆醇能劑量依賴性誘導(dǎo)SOCS3蛋白表達(dá)水平升高,而使用Compound C能取消白藜蘆醇對(duì)SOCS3的上調(diào)作用。結(jié)論:早期給予白藜蘆醇能通過誘導(dǎo)SOCS3表達(dá)上升,負(fù)反饋調(diào)節(jié)TLR-4信號(hào)通路抑制MMP-9和2的活性,減輕神經(jīng)炎癥進(jìn)而緩解神經(jīng)病理性疼痛。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R285.5

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本文編號(hào)：2603652