【摘要】：選題依據(jù):抑郁癥作為世衛(wèi)組織預(yù)測(cè)的僅次于心血管疾病的第二大疾病負(fù)擔(dān)[1],嚴(yán)重危害人類的身心健康,已被列為“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)的10大類重大疾病之一。相比國(guó)外上市的抗抑郁藥達(dá)到五十余品種,國(guó)內(nèi)只有二十種抗抑郁藥物可供選擇,而且市場(chǎng)占比前十位全部為抗抑郁化學(xué)藥物,中藥品種稀缺。目前已上市的抗抑郁中成藥大多在適應(yīng)癥加入對(duì)于抑郁的中醫(yī)辨證描述,如疏肝解郁、安神清心等,在藥品說明書中明確指出治療抑郁癥的只有舒肝解郁、金香舒肝等少數(shù)幾個(gè)品種[2]。因此立足市場(chǎng)需求及中藥治療復(fù)雜疾病的優(yōu)勢(shì),開發(fā)抗抑郁創(chuàng)新中藥具有重要意義。本課題組前期結(jié)合藥效篩選、化學(xué)分析和臨床觀察得到經(jīng)典名方逍遙散的化裁方—復(fù)方柴歸方,并在中試生產(chǎn)中采用最新工藝—醇水提取法制得柴歸方提取物。本研究以柴歸方提取物為受試藥物,從抑郁癥的伴發(fā)癥狀及抗抑郁化學(xué)藥物副作用角度出發(fā),去探討柴歸方提取物的抗抑郁藥效特點(diǎn)。目的:篩選在中試新工藝下的柴歸方提取物用于主要藥效學(xué)試驗(yàn)的抗抑郁劑量設(shè)置,并明確此劑量設(shè)置下的抗抑郁藥效;探討柴歸方提取物對(duì)抑郁癥常伴發(fā)的精神癥狀—學(xué)習(xí)記憶能力下降和焦慮情緒的影響;探討柴歸方提取物對(duì)抑郁癥常伴發(fā)的軀體癥狀—性欲低下、便秘和胃腸動(dòng)力下降的影響;探討柴歸方提取物治療抑郁癥有無停藥反彈現(xiàn)象及對(duì)抑郁癥狀復(fù)燃的影響。內(nèi)容與方法:1、依據(jù)前期藥效試驗(yàn)設(shè)置柴歸方提取物6個(gè)劑量組,采用小鼠懸尾和強(qiáng)迫游泳試驗(yàn),通過觀察小鼠的不動(dòng)時(shí)間并結(jié)合前期重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中的劑量設(shè)置,確定柴歸方提取物進(jìn)行抗抑郁主要藥效學(xué)試驗(yàn)的劑量設(shè)置。并在此劑量設(shè)置下,采用慢性溫和不可預(yù)知大鼠模型(CUMS),明確其抗抑郁藥效。2、在CUMS模型基礎(chǔ)上,采用Morris水迷宮對(duì)CUMS應(yīng)激及給藥對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響作出研究[3],采用高架十字迷宮對(duì)CUMS應(yīng)激及給藥對(duì)大鼠焦慮焦慮的影響作出研究。3、在CUMS模型基礎(chǔ)上,采用交配試驗(yàn)對(duì)CUMS應(yīng)激及給藥對(duì)大鼠性功能的影響作出研究,采用糞便試驗(yàn)、小腸推進(jìn)試驗(yàn)及胃排空試驗(yàn)對(duì)CUMS應(yīng)激及給藥對(duì)大鼠胃腸功能的影響作出研究。4、建立復(fù)燃性大鼠抑郁模型,選取抑郁癥的核心癥狀快感缺失反映在動(dòng)物模型上的指標(biāo)-糖水偏愛率為評(píng)定指標(biāo),研究柴歸方提取物治療抑郁癥有無停藥反彈現(xiàn)象及對(duì)抑郁癥狀復(fù)燃的影響。結(jié)果:1、柴歸方提取物抗抑郁劑量篩選及藥效評(píng)價(jià)研究結(jié)果顯示:柴歸方提取物劑量1-5都可以顯著降低小鼠的不動(dòng)時(shí)間(P0.05或P0.01),結(jié)合前期重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中高中低劑量的設(shè)置,選取劑量4(12 g生藥/kg)作為主要藥效學(xué)試驗(yàn)中的中劑量,等比2倍設(shè)置高低劑量。在此劑量下,柴歸方提取物可以顯著改善CUMS造模應(yīng)激引起的大鼠體重增長(zhǎng)變緩、糖水偏愛率降低及曠場(chǎng)試驗(yàn)中大鼠抑郁行為(P0.05或P0.01),證明在此劑量設(shè)置下柴歸方提取物抗抑郁藥效確切。2、柴歸方提取物對(duì)抑郁大鼠伴發(fā)精神癥狀的影響研究結(jié)果顯示:(1)柴歸方提取物可以減少定位航行期第1 d未找到平臺(tái)大鼠;顯著縮短定位航行期第4 d大鼠的探索潛伏期(P0.01或P0.05);提高大鼠定位航行期1-4 d的探索策略評(píng)分;顯著增加大鼠在空間探索期的穿越平臺(tái)次數(shù)和目標(biāo)象限活動(dòng)路程比例(P0.01或P0.05);而文拉法辛無效。提示柴歸方提取物對(duì)CUMS抑郁大鼠伴發(fā)的學(xué)習(xí)記憶能力下降有較好改善作用。(2)柴歸方提取物可以顯著增加大鼠在高架十字迷宮中的進(jìn)入開壁次數(shù)比例、進(jìn)入開壁時(shí)間比例、開壁路程比例、向下探頭次數(shù)、平均速度、活動(dòng)總路程、直立次數(shù)和顯著降低大鼠靜止時(shí)間。提示柴歸方提取物對(duì)CUMS抑郁大鼠伴發(fā)的焦慮情緒有較好改善作用。3、柴歸方提取物對(duì)CUMS抑郁大鼠伴發(fā)軀體癥狀影響研究結(jié)果顯示:(1)柴歸方提取物可以顯著扭轉(zhuǎn)由于造模應(yīng)激引起的大鼠排便過多、糞便含水量降低(P0.01或P0.05);顯著降低大鼠胃內(nèi)殘留率和增加小腸推進(jìn)率(P0.01或P0.05),而文拉法辛無效且有負(fù)調(diào)節(jié)作用,提示文拉法辛可能會(huì)引起便秘和胃腸動(dòng)力下降的副作用,柴歸方提取物不僅無此副作用,且對(duì)CUMS抑郁大鼠伴發(fā)的上述胃腸癥狀有較好改善作用。(2)柴歸方提取物可以顯著縮短CUMS抑郁大鼠在交配實(shí)驗(yàn)中的爬背潛伏期和增加爬背次數(shù)(P0.01或P0.05),增加出現(xiàn)射精活動(dòng)大鼠數(shù)量和射精次數(shù),延長(zhǎng)射精潛伏期,而文拉法辛無效且有負(fù)調(diào)節(jié)作用,提示文拉法辛可能會(huì)引起性欲降低副作用,柴歸方提取物不僅無此副作用,且對(duì)CUMS抑郁大鼠伴發(fā)的上述性功能癥狀有較好改善作用。4、柴歸方提取物對(duì)大鼠抑郁樣癥狀復(fù)燃的影響研究結(jié)果顯示:相比文拉法辛存在停藥反彈現(xiàn)象,經(jīng)柴歸方醇取物A、水提醇沉物B和提取物A+B干預(yù)后抑郁樣恢復(fù)的大鼠無停藥反彈現(xiàn)象;在改善抑郁復(fù)燃上,相比陽性藥文拉法辛組大鼠再次經(jīng)歷2 W造模應(yīng)激后復(fù)燃率100%,柴歸方提取物(A+B)復(fù)燃率44.4%和柴歸方水提醇沉物(B)復(fù)燃率40%在一定程度上可以防止抑郁癥狀經(jīng)治療改善后的復(fù)燃。結(jié)論:經(jīng)劑量篩選得到的柴歸方提取物高中低劑量抗抑郁藥效確切,并在此基礎(chǔ)上有以下三個(gè)藥效特點(diǎn):(1)可以改善CUMS抑郁大鼠常伴發(fā)的學(xué)習(xí)記憶能力下降和焦慮情緒;(2)在治療抑郁癥同時(shí)無文拉法辛常見的引起便秘、胃腸不適合性欲降低副作用,并可改善上述CUMS抑郁大鼠伴發(fā)癥狀。(3)無停藥反彈現(xiàn)象,并可在一定程度上降低CUMS抑郁大鼠治愈后抑郁樣癥狀的復(fù)燃率。
【圖文】：

精神障礙用藥市場(chǎng)格局

圖 2-2 2014 年精神障礙用藥小類占比圖 2-3 2010-2014 年抗抑郁藥市場(chǎng)銷售市場(chǎng)機(jī)會(huì)分析場(chǎng)增長(zhǎng)潛力巨大。抑郁癥發(fā)病原因復(fù)雜、臨床表現(xiàn)癥狀藥物治療有效率不足 70 %使得抑郁癥作為一種復(fù)雜的重人類的身心健康。然而數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，相比美國(guó)每 10 萬
【學(xué)位授予單位】：山西大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R284;R285.5

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本文編號(hào)：2599935