【摘要】：β淀粉樣沉積和神經(jīng)炎癥在阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease,AD)的病程中起到至關(guān)重要的作用�，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥與糖尿病等代謝疾病存在一定的相關(guān)性,正試圖從降糖藥物中尋找有效藥物,以期發(fā)現(xiàn)新的功效。桑葉、鴨跖草是用于治療糖尿病的傳統(tǒng)中藥,還具有抗菌等其他藥理作用。其中兩者都含有的1-脫氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin,DNJ)已被證實是降糖的活性成分。隨著研究的深入,DNJ不僅具有降血糖、改善胰島素抵抗的作用,還具有抗衰老、抗病毒和抗菌等藥理作用。目前用于降糖的藥物還有N-羥乙基-1-脫氧野尻霉素(米格列醇)、鹽酸二甲雙胍等。因此,本研究旨在探討桑葉等降糖藥物對阿爾茨海默癥相關(guān)病理變化的作用及機(jī)制,尤其是β淀粉樣沉積和神經(jīng)炎癥。論文主要內(nèi)容如下:本文首先基于秀麗隱桿線蟲野生型N2生物模型,以壽命為指標(biāo),對不同濃度下桑葉總生物堿、鴨跖草總生物堿、1-脫氧野尻霉素、米格列醇、鹽酸二甲雙胍的抗衰老作用進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),桑葉總生物堿、米格列醇、鴨跖草總生物堿作用不明顯,DNJ具有明顯抗衰老的作用,而鹽酸二甲雙胍明顯縮短了線蟲壽命。在線蟲研究的基礎(chǔ)上,以SAMP8(senescence-accelerated-prone mouse 8)小鼠為動物模型,研究DNJ、鹽酸二甲雙胍對SAMP8小鼠與AD相關(guān)病理變化的影響及其作用的機(jī)制。與SAMR1(senescence-accelerated-resistant mouse 1)正常小鼠相比,SAMP8小鼠12月齡時Morris水迷宮測試表現(xiàn)出空間記憶能力受損;免疫組織化學(xué)染色顯示Aβ沉積增加,小膠質(zhì)細(xì)胞激活;Western blotting分析顯示海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF/TrkB通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平明顯下降,BACE-1表達(dá)水平升高,星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)水平下降;酶聯(lián)免疫檢測顯示腦部IL-1β、IL-6、TNF-α炎癥因子水平升高。10月齡SAMP8小鼠經(jīng)口服給藥DNJ(40,160mg/kg/day)或鹽酸二甲雙胍(1000mg/kg/day)兩個月,結(jié)果顯示,鹽酸二甲雙胍對SAMP8小鼠學(xué)習(xí)記憶能力無改善作用,而160mg/kg/day DNJ顯著改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,抑制β-分泌酶BACE-1表達(dá),減少Aβ沉積,降低小膠質(zhì)細(xì)胞水平,緩解神經(jīng)炎癥,上調(diào)海馬BDNF/TrkB信號通路,起到神經(jīng)保護(hù)作用。最后以B6C3-APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠為動物模型,進(jìn)一步研究DNJ、鹽酸二甲雙胍對早發(fā)型家族性AD的作用及機(jī)制。結(jié)果顯示,B6C3-APP/PS1小鼠在6月齡智力水迷宮、9月齡Morris水迷宮、12月齡Morris水迷宮測試中學(xué)習(xí)記憶功能均未受損。然而免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示,9月齡B6C3-APP/PS1小鼠腦部已出現(xiàn)大量的Aβ沉積,DNJ預(yù)防給藥23周、DNJ治療給藥8周、鹽酸二甲雙胍治療給藥8周均未有明顯改善,表明DNJ、鹽酸二甲雙胍對早發(fā)型家族性阿爾茨海默癥的Aβ沉積并沒有明顯緩解作用。綜上所述,本文基于不同的動物模型從桑葉等降糖藥物中進(jìn)行篩選,并研究對阿爾茨海默癥相關(guān)病理變化的影響及其作用的機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)桑葉總生物堿、米格列醇、鴨跖草總生物堿、鹽酸二甲雙胍均無改善作用,而DNJ具有抗衰老作用,可以改善SAMP8小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,減少Aβ沉積,緩解腦部神經(jīng)炎癥,起到神經(jīng)保護(hù)作用,但針對早發(fā)型家族性阿爾茨海默癥的Aβ沉積,DNJ也沒有明顯緩解作用。論文的研究成果為阿爾茨海默癥治療藥物的開發(fā)提供重要的參考依據(jù)。
【圖文】：

，也都只能延緩ＡＤ的發(fā)展進(jìn)程，還沒有可逆轉(zhuǎn)疾病的藥物研發(fā)成功逡逑有學(xué)者認(rèn)為，ＡＤ存在代謝障礙，是“３型糖尿病”，很多研究致力于從降糖藥物中篩逡逑選可用于治療ＡＤ的藥物［４］。中醫(yī)藥是我國醫(yī)學(xué)的巨大寶藏，傳統(tǒng)中藥桑葉等早用于治療逡逑糖尿病，米格列醇、二甲雙胍等也為目前常用降糖藥物，其中部分藥物被認(rèn)為具有抗衰老逡逑的作用ｔ５，６］，其對阿爾茨海默癥的作用及機(jī)制值得進(jìn)一步的研究。逡逑１．阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制逡逑１．１Ｐ淀粉樣蛋白異常沉積逡逑ＡＰ是由Ｐ淀粉樣前體蛋白（Ｐ－ａｍｙｌｏｉｄ邋ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ邋ｐｒｏｔｅｉｎ，邋ＡＰＰ）經(jīng)一系列分泌酶剪切產(chǎn)逡逑生。ＡＰＰ是一種正常存在于細(xì)胞膜上的跨膜蛋白，擁有較大的Ｎ－端胞外結(jié)構(gòu)，可通過兩逡逑種途徑進(jìn)行降解。如圖１－１所示，一種是ａ－分泌酶途徑（又稱非淀粉樣蛋白途徑），ａ－分逡逑泌酶在Ａｐ區(qū)域內(nèi)剪切，釋放出較大的可溶性ＡＰＰ片段（ａ－ｓＡＰＰ），剩下的Ｃ－端片段ａ－ＣＴＦ，逡逑或稱Ｃ８３，進(jìn)而被Ｙ－分泌酶剪切得到Ｐ３肽；而剪切后剩下的ＡＰＰ胞內(nèi)區(qū)（ＡＩＣＤ），將在逡逑細(xì)胞質(zhì)中被代謝掉［７￣８］。由于ａ分泌酶是在ＡＰＰ中的ＡＰ區(qū)內(nèi)進(jìn)行剪切，，從而阻礙了邋ＡＰ逡逑的生成。而另一種是Ｐ－分泌酶途徑（又稱淀粉樣蛋白途徑），Ｐ－分泌酶在ＡＰ區(qū)前部剪切逡逑

圖２－２鴨跖草總生物堿制備流程圖逡逑２．２線蟲培養(yǎng)液配制逡逑２．２．１微量金屬溶液（１Ｌ）逡逑１．８６ｇＮａ２ＥＤＴＡ逡逑
【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5

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本文編號：2599462