發(fā)布時間：2020-03-25 05:19

【摘要】：β淀粉樣沉積和神經炎癥在阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease,AD)的病程中起到至關重要的作用。現代研究發(fā)現阿爾茨海默癥與糖尿病等代謝疾病存在一定的相關性,正試圖從降糖藥物中尋找有效藥物,以期發(fā)現新的功效。桑葉、鴨跖草是用于治療糖尿病的傳統(tǒng)中藥,還具有抗菌等其他藥理作用。其中兩者都含有的1-脫氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin,DNJ)已被證實是降糖的活性成分。隨著研究的深入,DNJ不僅具有降血糖、改善胰島素抵抗的作用,還具有抗衰老、抗病毒和抗菌等藥理作用。目前用于降糖的藥物還有N-羥乙基-1-脫氧野尻霉素(米格列醇)、鹽酸二甲雙胍等。因此,本研究旨在探討桑葉等降糖藥物對阿爾茨海默癥相關病理變化的作用及機制,尤其是β淀粉樣沉積和神經炎癥。論文主要內容如下:本文首先基于秀麗隱桿線蟲野生型N2生物模型,以壽命為指標,對不同濃度下桑葉總生物堿、鴨跖草總生物堿、1-脫氧野尻霉素、米格列醇、鹽酸二甲雙胍的抗衰老作用進行了研究。結果發(fā)現,桑葉總生物堿、米格列醇、鴨跖草總生物堿作用不明顯,DNJ具有明顯抗衰老的作用,而鹽酸二甲雙胍明顯縮短了線蟲壽命。在線蟲研究的基礎上,以SAMP8(senescence-accelerated-prone mouse 8)小鼠為動物模型,研究DNJ、鹽酸二甲雙胍對SAMP8小鼠與AD相關病理變化的影響及其作用的機制。與SAMR1(senescence-accelerated-resistant mouse 1)正常小鼠相比,SAMP8小鼠12月齡時Morris水迷宮測試表現出空間記憶能力受損;免疫組織化學染色顯示Aβ沉積增加,小膠質細胞激活;Western blotting分析顯示海馬區(qū)腦源性神經營養(yǎng)因子BDNF/TrkB通路相關蛋白表達水平明顯下降,BACE-1表達水平升高,星形膠質細胞表達水平下降;酶聯免疫檢測顯示腦部IL-1β、IL-6、TNF-α炎癥因子水平升高。10月齡SAMP8小鼠經口服給藥DNJ(40,160mg/kg/day)或鹽酸二甲雙胍(1000mg/kg/day)兩個月,結果顯示,鹽酸二甲雙胍對SAMP8小鼠學習記憶能力無改善作用,而160mg/kg/day DNJ顯著改善小鼠的學習記憶能力,抑制β-分泌酶BACE-1表達,減少Aβ沉積,降低小膠質細胞水平,緩解神經炎癥,上調海馬BDNF/TrkB信號通路,起到神經保護作用。最后以B6C3-APP/PS1雙轉基因小鼠為動物模型,進一步研究DNJ、鹽酸二甲雙胍對早發(fā)型家族性AD的作用及機制。結果顯示,B6C3-APP/PS1小鼠在6月齡智力水迷宮、9月齡Morris水迷宮、12月齡Morris水迷宮測試中學習記憶功能均未受損。然而免疫組織化學染色結果顯示,9月齡B6C3-APP/PS1小鼠腦部已出現大量的Aβ沉積,DNJ預防給藥23周、DNJ治療給藥8周、鹽酸二甲雙胍治療給藥8周均未有明顯改善,表明DNJ、鹽酸二甲雙胍對早發(fā)型家族性阿爾茨海默癥的Aβ沉積并沒有明顯緩解作用。綜上所述,本文基于不同的動物模型從桑葉等降糖藥物中進行篩選,并研究對阿爾茨海默癥相關病理變化的影響及其作用的機制。結果發(fā)現桑葉總生物堿、米格列醇、鴨跖草總生物堿、鹽酸二甲雙胍均無改善作用,而DNJ具有抗衰老作用,可以改善SAMP8小鼠的學習記憶能力,減少Aβ沉積,緩解腦部神經炎癥,起到神經保護作用,但針對早發(fā)型家族性阿爾茨海默癥的Aβ沉積,DNJ也沒有明顯緩解作用。論文的研究成果為阿爾茨海默癥治療藥物的開發(fā)提供重要的參考依據。
【圖文】：

，也都只能延緩ＡＤ的發(fā)展進程，還沒有可逆轉疾病的藥物研發(fā)成功逡逑有學者認為，ＡＤ存在代謝障礙，是“３型糖尿病”，很多研究致力于從降糖藥物中篩逡逑選可用于治療ＡＤ的藥物［４］。中醫(yī)藥是我國醫(yī)學的巨大寶藏，傳統(tǒng)中藥桑葉等早用于治療逡逑糖尿病，米格列醇、二甲雙胍等也為目前常用降糖藥物，其中部分藥物被認為具有抗衰老逡逑的作用ｔ５，６］，其對阿爾茨海默癥的作用及機制值得進一步的研究。逡逑１．阿爾茨海默癥發(fā)病機制逡逑１．１Ｐ淀粉樣蛋白異常沉積逡逑ＡＰ是由Ｐ淀粉樣前體蛋白（Ｐ－ａｍｙｌｏｉｄ邋ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ邋ｐｒｏｔｅｉｎ，邋ＡＰＰ）經一系列分泌酶剪切產逡逑生。ＡＰＰ是一種正常存在于細胞膜上的跨膜蛋白，擁有較大的Ｎ－端胞外結構，可通過兩逡逑種途徑進行降解。如圖１－１所示，一種是ａ－分泌酶途徑（又稱非淀粉樣蛋白途徑），ａ－分逡逑泌酶在Ａｐ區(qū)域內剪切，釋放出較大的可溶性ＡＰＰ片段（ａ－ｓＡＰＰ），剩下的Ｃ－端片段ａ－ＣＴＦ，逡逑或稱Ｃ８３，進而被Ｙ－分泌酶剪切得到Ｐ３肽；而剪切后剩下的ＡＰＰ胞內區(qū)（ＡＩＣＤ），將在逡逑細胞質中被代謝掉［７￣８］。由于ａ分泌酶是在ＡＰＰ中的ＡＰ區(qū)內進行剪切，，從而阻礙了邋ＡＰ逡逑的生成。而另一種是Ｐ－分泌酶途徑（又稱淀粉樣蛋白途徑），Ｐ－分泌酶在ＡＰ區(qū)前部剪切逡逑

圖２－２鴨跖草總生物堿制備流程圖逡逑２．２線蟲培養(yǎng)液配制逡逑２．２．１微量金屬溶液（１Ｌ）逡逑１．８６ｇＮａ２ＥＤＴＡ逡逑
【學位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 呂知瑜;;阿爾茨海默癥:預防比治療更重要[J];科學大眾(中學生);2019年Z2期

2 魏敏惠;張艷青;;阿爾茨海默癥風險因素與機制研究進展[J];臨床醫(yī)藥文獻電子雜志;2018年92期

3 ;口腔健康狀況不佳可能會導致阿爾茨海默癥[J];高科技與產業(yè)化;2019年02期

4 郭媛媛;;防治老年人阿爾茨海默癥的益智關懷設計研究[J];包裝工程;2017年24期

5 張麗梅;張君;;護患共管模式在阿爾茨海默癥初期老年患者跌倒護理中的應用價值研究[J];心電圖雜志(電子版);2017年02期

6 周洲;;食用葡萄可能有助于預防阿爾茨海默癥[J];中國果業(yè)信息;2017年03期

7 雙林;;面對阿爾茨海默癥 該如何幫助老人家[J];江蘇衛(wèi)生保健;2017年09期

8 曹玲;;阿爾茨海默癥 老齡化社會的“定時炸彈”[J];科學大觀園;2019年08期

9 高楠;;百年孤獨 什么是真正的阿爾茨海默癥[J];科學大觀園;2019年08期

10 秦以平;;我只認識你 面對他們,我們能做什么[J];科學大觀園;2019年08期

相關會議論文 前10條

1 段迪;凌迎春;周月琴;;血管性癡呆及阿爾茨海默癥患者血清甘油三酯和總膽固醇變化的臨床研究[A];2009年浙江省醫(yī)學會精神病學分會老年精神障礙學組學術會議論文匯編[C];2009年

2 熊曉云;鄒永;吳玉梅;朱杰;梅其炳;;三種阿爾茨海默癥治療藥物促體外培養(yǎng)小鼠皮層神經元活性的比較[A];中國藥理學會第八次全國代表大會論文摘要集（第二部分）[C];2002年

3 韓鐵鋼;張競;韓軼星;茹炳根;;應用比較蛋白質組學研究神經生長抑制因子與阿爾茨海默癥的關系[A];中國蛋白質組學第三屆學術大會論文摘要[C];2005年

4 乙帆;劉琳珍;羅丹;葉建農;楚清脆;黃東平;;阿爾茨海默癥潛在標志物的毛細管電泳-電化學檢測方法研究[A];第十三屆全國電分析化學學術會議會議論文摘要集[C];2017年

5 段迪;凌迎春;周月琴;;血管性癡呆及阿爾茨海默癥患者血清甘油三酯和總膽固醇變化的臨床研究[A];2007年浙江省精神病學學術年會論文匯編[C];2007年

6 謝盈瑞;;阿爾茨海默癥所引發(fā)的抑郁癥及護理[A];2007河南省精神衛(wèi)生學術研討會資料匯編[C];2007年

7 韓小娟;羅潔;田洪倫;尹科;曹芳懷;張麗;何軍;;阿爾茨海默癥患者的甲狀腺功能分析[A];第十三屆全國免疫學學術大會摘要匯編[C];2018年

8 熊曉云;鄒永;吳玉梅;朱杰;梅其炳;;三種阿爾茨海默癥治療藥物促體外培養(yǎng)小鼠皮層神經元活性的比較[A];中國藥理學會第八次全國代表大會暨全國藥理學術會議論文摘要匯編[C];2002年

9 朱靜靜;竇非;;熱休克蛋白90抑制劑降低阿爾茨海默癥β淀粉樣肽的作用機制初步研究[A];中國遺傳學會“發(fā)育、遺傳和疾病”研討會論文匯編集[C];2007年

10 王媛媛;;小分子化合物紫杉葉素對阿爾茨海默癥的作用機制研究[A];2016浙江省生理科學會年會論文摘要[C];2016年

相關重要報紙文章 前10條

1 本報記者 張夢然;阿爾茨海默癥患者看到希望[N];科技日報;2018年

2 記者 王春;國產阿爾茨海默癥新藥完成臨床3期試驗[N];科技日報;2018年

3 記者 呂進玉;阿爾茨海默癥照護:萬億市場利潤難尋[N];第一財經日報;2019年

4 記者 孫玉松 通訊員 馬超;兩代超分子“跨國結婚”防治阿爾茨海默癥[N];科技日報;2018年

5 記者 劉海英;3種示蹤劑有助診斷阿爾茨海默癥[N];科技日報;2018年

6 本報記者 陳頤;期待撥開阿爾茨海默癥迷霧[N];經濟日報;2018年

7 記者 王海榮;深港科技創(chuàng)新又出新成果[N];深圳商報;2018年

8 記者 郝夢夷;為失智老人提供更多專業(yè)照護[N];文匯報;2018年

9 特約記者 宋瓊芳 記者 王瀟雨 胡德榮;阿爾茨海默癥新藥完成三期試驗[N];健康報;2018年

10 全球醫(yī)生組織 時占祥;挑戰(zhàn)阿爾茨海默癥 讓患者有尊嚴[N];健康報;2018年

相關博士學位論文 前10條

1 譚琰;“解毒通絡”方藥梔子與三七配伍防治阿爾茨海默癥的作用效果和機制探究[D];北京中醫(yī)藥大學;2017年

2 付璐;基于諾如病毒P顆粒的Aβ免疫療法對阿爾茨海默癥的治療效果研究[D];吉林大學;2017年

3 李司;家蠶蛹表達的重組Aβ42,CTB-Aβ42和CTB-Aβ15蛋白對阿爾茨海默癥模型鼠的口服免疫和保護作用研究[D];浙江大學;2016年

4 葉福強;膽總管結石患者膽道和阿爾茨海默癥小鼠腸道的宏基因組學研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院;2016年

5 張玲玲;軸突生長抑制因子重組疫苗對阿爾茨海默癥APP/PS1轉基因模型小鼠的預防[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2011年

6 楊麗聰;納米材料作為藥物及藥物載體抑制阿爾茲海默癥中Aβ聚集的研究[D];暨南大學;2015年

7 羅丹菊;過表達人tau蛋白對膠質細胞和神經元的影響[D];華中科技大學;2014年

8 趙俊海;阿爾茨海默癥患者話語的系統(tǒng)功能語言學研究[D];西南大學;2012年

9 李星;鉛致阿爾茨海默癥樣變神經毒性及對相關通路蛋白表達的影響[D];鄭州大學;2017年

10 劉一鑣;基于β-淀粉樣肽的阿爾茨海默癥的檢測與抑制劑研究[D];北京科技大學;2016年

相關碩士學位論文 前10條

1 施彥丞;表情的“隱”與“顯”[D];魯迅美術學院;2019年

2 陳維可;1-脫氧野尻霉素對阿爾茨海默癥的神經保護作用及機制研究[D];南京中醫(yī)藥大學;2019年

3 邱祺;基于核磁共振成像的輕度認知障礙到阿爾茨海默癥的預測方法研究[D];廈門大學;2018年

4 陳瑤;硒代蛋氨酸對阿爾茨海默癥中線粒體功能及自噬調控作用的研究[D];深圳大學;2018年

5 耿亞男;阿爾茨海默癥老人家庭照護者壓力緩解的小組工作介入研究[D];中共吉林省委黨校;2019年

6 汪旋;阿爾茨海默癥患者照護研究[D];安徽大學;2019年

7 安升淑;蜜環(huán)菌多糖通過抗凋亡和抗氧化對阿爾茨海默癥藥理作用的研究[D];吉林大學;2018年

8 叢樂樂;OPRK1基因甲基化與阿爾茨海默癥易感性的關系[D];吉林大學;2018年

9 周紅;阿爾茨海默癥（AD）的發(fā)病機理及其防治研究[D];蘇州大學;2018年

10 王濤;阿爾茨海默癥Ch4腦區(qū)相關的遺傳變異位點的識別與分析[D];哈爾濱工業(yè)大學;2018年

本文編號：2599462