【摘要】：背景:Pyroptosis是一種涉及許多免疫性疾病依賴Gasdermin-D(GSDMD)的程序性細(xì)胞死亡方式。炎癥小體復(fù)合體激活炎性Caspase-1,導(dǎo)致GSDMD自身C端被剪切,形成具有活性N端。GSDMD-N端形成細(xì)胞膜穿孔,并釋放大量被炎性Caspase-1剪切為成熟形式的細(xì)胞促炎因子IL-1β和IL-18,引起細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡和全身炎癥反應(yīng)。槐杞黃顆粒(HQH)具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗癌等多種療效。然而HQH對幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)的保護(hù)機(jī)制仍不明確。因此我們探討了HQH對幼年膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠模型的保護(hù)機(jī)制,同時(shí)揭示了GSDMD誘導(dǎo)的pyroptosis可能參與幼年CIA關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制。方法:通過皮內(nèi)注射牛Ⅱ型膠原/完全弗氏佐劑乳化劑,誘導(dǎo)幼年大鼠CIA模型。造模成功后,CIA大鼠從初次造模第21天開始每天一次口服HQH(4.16g/kg)和潑尼松片(4.16mg/kg),治療持續(xù)4周。測量各種指標(biāo)用于評估抗炎作用,包括后爪腫脹,關(guān)節(jié)炎評分,微CT和組織病理學(xué)變化。檢測血清中促炎細(xì)胞因子的含量,包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-18(IL-18),以及關(guān)節(jié)滑膜組織中GSDMD和caspase-1的表達(dá)。結(jié)果:CIA模型大鼠滑膜組織中焦亡蛋白GSDMD及其上游caspase-1的表達(dá)顯著增加,血漿炎癥因子IL-18和TNF-α明顯升高。HQH治療可改善CIA大鼠的癥狀,降低促炎細(xì)胞因子和爪腫脹的水平,下調(diào)滑膜組織中細(xì)胞焦亡通路中GDSMD和caspase-1的表達(dá)。結(jié)論:GSDMD誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡參與CIA大鼠的發(fā)病機(jī)制,槐杞黃顆�？赡芡ㄟ^抑制關(guān)節(jié)滑膜組織細(xì)胞焦亡通路來改善CIA大鼠誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)。
【圖文】：

18 的天然抑制劑：IL-18 結(jié)合蛋白（IL-18BP）是 IL-1 受體家族成員中的一蛋白[11]。健康人的外周血中存在 IL-18BP，IL-18BP 通過結(jié)合靶細(xì)胞8Rα，來阻止 IL-18 啟動信號通路，減少 IFN-γ和其它促炎因子的產(chǎn)生，從8 的促炎作用。當(dāng)細(xì)胞中 IL-18 水平升高時(shí)，IL-18BP 的量也會升高。由此-18 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中，，IL-18BP 是 IL-18 的天然抑制劑，作為負(fù)反饋調(diào)節(jié)-18 的信號途徑[10]。IL-37（又名 IL-1F7）也可與 IL-18Rα結(jié)合，推測 IL- IL-18 的拮抗劑，發(fā)揮負(fù)性抗炎作用[5,12]18 的產(chǎn)生及生物學(xué)作用：在體內(nèi) IL-18 主要由活化的免疫細(xì)胞產(chǎn)生，而多組成性表達(dá)，如巨噬細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞等[13]。IL-18 是先天性免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答的多效應(yīng)因子及重要調(diào)節(jié)劑。在 IL-12、IL-15 的協(xié)同作用下，ILh1 細(xì)胞上的 IL-18Rβ的表達(dá)量，從而激活 THI 細(xì)胞[10, 14]。同時(shí) IL-18 可細(xì)胞的增殖和 IFN-γ的合成和分泌，并增強(qiáng) Th1 細(xì)胞的免疫應(yīng)答[15]。此外，有效的抑制 Treg 細(xì)胞的累積和功能[16]。IL-18 參與獲得性免疫過程可能通
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5

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本文編號：2591394