本文關(guān)鍵詞：貧鈾暴露對(duì)腎臟和免疫系統(tǒng)的影響及鋅的解毒作用研究

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【摘要】：研究背景和目的 貧鈾(depleted uranium，DU)是天然鈾經(jīng)過(guò)提煉濃縮鈾(~(235)U)之后的剩余產(chǎn)物，其~(235)U含量低于0.712％。由于DU具有良好的穿透性和原料的廉價(jià)性，被廣泛地用于核電站、平衡錘、輻射防護(hù)及軍事活動(dòng)中(如作為裝甲材料及彈藥成分)。在DU的生產(chǎn)和使用過(guò)程中，可能會(huì)不規(guī)范地釋放到環(huán)境中，經(jīng)呼吸道、消化道或皮膚進(jìn)入體內(nèi)，對(duì)周圍居民的健康造成嚴(yán)重地威脅。 DU可發(fā)射高線性能量轉(zhuǎn)移的α、β粒子，既具有放射毒性，又具有重金屬毒性，其生物學(xué)影響與接觸劑量、持續(xù)時(shí)間、接觸途徑等多種因素有關(guān)。在大劑量急性暴露的條件下，腎臟是鈾急性化學(xué)毒性的主要靶器官，可造成嚴(yán)重的腎近曲小管壞死，然而，DU引起腎臟毒性的準(zhǔn)確機(jī)制還不清楚。在低劑量慢性暴露的情況下，可能會(huì)引起一系列有害的效應(yīng)，如神經(jīng)行為的異常、生殖毒性、遺傳毒性和癌癥等，然而，普遍關(guān)注的問(wèn)題——長(zhǎng)期攝入DU污染的食物對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，目前還沒有報(bào)道。因此，本研究分別建立DU急性暴露模型和經(jīng)過(guò)食入途徑的慢性暴露模型，分別評(píng)價(jià)急性DU暴露對(duì)腎臟的影響和慢性DU暴露對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，深入探索急慢性DU暴露的作用機(jī)制，為DU生物學(xué)效應(yīng)的研究打下基礎(chǔ)。 此外，針對(duì)DU中毒的救治，仍是國(guó)內(nèi)外研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。現(xiàn)有的DU促排藥在促排效果或安全性方面都或多或少存在問(wèn)題。金屬硫蛋白(metallothinein, MT)是一類廣泛存在于哺乳動(dòng)物器官和組織中的低分子量非酶蛋白，富含半胱氨酸，對(duì)重金屬離子有很高的親和力，并能清除多種自由基，可實(shí)現(xiàn)對(duì)金屬的解毒，但其解毒機(jī)制仍不完全清楚。MT基因的表達(dá)，需要二價(jià)鋅離子的參與，鋅屬于高效且安全的MT誘導(dǎo)劑。因此，可試圖通過(guò)鋅誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生MT來(lái)實(shí)現(xiàn)DU的解毒治療，為臨床上開發(fā)高效低毒的DU解毒藥物提供新的思路，具有重要的實(shí)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。 研究方法 首先分別利用人腎臟近曲小管上皮HK-2細(xì)胞和成年Sprague Dawley大鼠，暴露于不同劑量的DU，造成DU急性染毒模型，分別觀察暴露于DU后24h對(duì)細(xì)胞存活率、凋亡及相關(guān)酶活力的影響，以及暴露于DU后4d對(duì)大鼠腎臟鈾含量、腎功能、組織病理學(xué)及腎臟組織抗氧化水平的影響。 其次，3周齡昆明系小鼠，按照喂食飼料(含DU)劑量的不同分為4組：0(對(duì)照組)，3(DU3組)，30(DU_(30)組)，和300(DU_(300)組)mg/kg，喂食長(zhǎng)達(dá)4個(gè)月，造成DU慢性染毒模型，評(píng)價(jià)小鼠天然免疫和獲得性免疫功能的變化。 最后，分別利用HK-2細(xì)胞、Sprague Dawley大鼠和MT基因敲除小鼠，進(jìn)行鋅對(duì)DU中毒的解毒作用及機(jī)制的研究，通過(guò)組織形態(tài)學(xué)、細(xì)胞超微病理學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)、激光共聚焦顯微鏡技術(shù)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、分子生物學(xué)及蛋白組學(xué)等技術(shù)方法多角度評(píng)價(jià)鋅對(duì)DU的解毒作用，深入探索鋅對(duì)DU的解毒機(jī)制。 研究結(jié)果及結(jié)論 1.高于125μM的DU(硝酸鈾酰)暴露后24h，均可引起HK-2細(xì)胞質(zhì)膜和溶酶體膜的破壞，而導(dǎo)致乳酸脫氫酶(LDH)和N-乙酰-β-葡萄糖苷酶(NAG)從細(xì)胞內(nèi)釋放到培養(yǎng)液中，最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。另外，將Sprague Dawley大鼠急性暴露于不同劑量的DU(2.5、5、10mg/kg)，4d后觀察發(fā)現(xiàn)，大于2.5mg/kg的DU暴露劑量均可引起明顯的腎臟毒性，導(dǎo)致腎臟組織鈾含量、血清尿素(BUN)和肌酐(Cr)均明顯增高，組織病理學(xué)損傷嚴(yán)重，且隨著DU暴露劑量的增高損傷逐漸加重。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DU引起了腎臟組織氧化應(yīng)激，導(dǎo)致抗氧化能力下降，脂質(zhì)過(guò)氧化水平增高，可能是導(dǎo)致DU腎臟毒性的機(jī)制之一。 2.3周齡小鼠喂食不同劑量的含DU飼料4個(gè)月后，各組血生化檢查均無(wú)明顯異常。在中劑量組(30mg/kg)和低劑量組(3mg/kg)，免疫學(xué)影響并不明顯或影響相對(duì)輕微。但在高劑量組(300mg/kg)，小鼠的天然免疫功能下降，表現(xiàn)為腹腔巨噬細(xì)胞分泌的NO、IL-1、IL-18、TNF-α水平降低，脾臟自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells，NK cells)的細(xì)胞毒性作用降低；小鼠的細(xì)胞免疫和體液免疫功能異常，表現(xiàn)為脾臟T細(xì)胞增殖能力下降而B細(xì)胞的增殖能力提高，血清總IgG、IgE的含量增高，遲發(fā)性超敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)顯示足跖增厚程度下降；流式細(xì)胞術(shù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)脾臟mIgM+mIgD+雙陽(yáng)性細(xì)胞比例增高，CD3+細(xì)胞比例降低，CD4+/CD8+脾臟T細(xì)胞的比值降低；ELISA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，脾細(xì)胞經(jīng)過(guò)刺激后，釋放IFN-γ和TNF-α的水平降低，而釋放IL-4和IL-10的水平卻增高。以上結(jié)果提示，，造成高劑量組小鼠免疫功能障礙的原因主要與體內(nèi)輔助T細(xì)胞(Th)1/Th2細(xì)胞因子平衡紊亂，引起機(jī)體各項(xiàng)免疫功能的調(diào)節(jié)失常有關(guān)。 3.線粒體調(diào)節(jié)的凋亡途徑和FasR調(diào)節(jié)的凋亡途徑共同參與了DU引起的HK-2細(xì)胞的凋亡過(guò)程。而100μM鋅預(yù)處理可明顯抑制DU(500μM)引起的HK-2凋亡，通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)活性氧的生成，增加過(guò)氧化氫酶(CAT)和還原型谷胱甘肽(GSH)的含量，抑制DU引起的sFasR和sFasL的過(guò)表達(dá)，抑制線粒體中的細(xì)胞色素c和凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)釋放到胞漿，抑制Caspases-9、Caspases-8和Caspases-3的激活以及促進(jìn)了金屬硫蛋白的表達(dá)。進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，外源性金屬硫蛋白也具有很好的抗DU引起的凋亡的作用。本研究結(jié)果證實(shí)了，鋅通過(guò)一些獨(dú)立的機(jī)制抑制了DU引起的凋亡，包括抗氧化效應(yīng)、抑制Caspases-9、Caspases-8和Caspases-3的激活，并且金屬硫蛋白可能參與了鋅抗DU引起的凋亡過(guò)程。 4.鋅預(yù)處理(10mg/kg)對(duì)急性DU中毒(10mg/kg)具有明顯的解毒作用，明顯提高了大鼠暴露于DU后30d的存活率，使暴露于DU4d后的尿鈾含量增加，肝、脾、腎鈾含量降低，血清BUN、Cr及尿液NAG顯著降低，并使血清IL-6和TNF-α、腎臟組織金屬硫蛋白MT-1、MT-2的基因表達(dá)水平明顯增高，CAT含量增高，丙二醛(MDA)含量降低，病理學(xué)損傷減輕。進(jìn)一步使用鋅預(yù)處理MT-/-小鼠和MT+/+小鼠，發(fā)現(xiàn)MT+/+小鼠的鈾含量明顯降低，且腎臟損傷明顯減輕，抗氧化能力增強(qiáng)；但鋅預(yù)處理對(duì)MT-/-小鼠卻沒有明顯的DU解毒效果。外源性MT的不同基因型(MT1和MT2)對(duì)DU解毒效果的研究發(fā)現(xiàn)，MT1和MT2均可降低MT-/-小鼠腎臟的鈾含量，且MT-1可使腎臟的病理?yè)p傷明顯減輕，抗氧化能力增強(qiáng)，而MT2的保護(hù)效果卻并不明顯。因此，鋅的解毒作用與誘導(dǎo)MT的合成有關(guān)，一方面，MT可促進(jìn)DU的排出；另一方面，MT可增強(qiáng)體內(nèi)的抗氧化能力，拮抗DU對(duì)組織的損傷，并且MT1的作用更加明顯。 5. MT-/-小鼠和MT+/+小鼠暴露于DU后，利用蛋白組學(xué)方法對(duì)小鼠腎臟組織蛋白的改變進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)有13個(gè)差異表達(dá)蛋白，它們的主要功能集中在糖和脂肪酸的代謝、電子傳遞呼吸鏈以及抗氧化防御系統(tǒng)等方面。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，超氧化物歧化酶(SOD)、氨基�；�-3(ACY-3)在暴露于DU后明顯降低，且MT-/-小鼠降低更為明顯，提示了這些蛋白可能參與了DU引起的腎臟中毒過(guò)程。采用免疫印跡技術(shù)對(duì)典型的差異蛋白SOD和ACY-3的表達(dá)量進(jìn)行驗(yàn)證，所得結(jié)果與蛋白組學(xué)研究結(jié)果相吻合，再次驗(yàn)證了貧鈾腎毒性的機(jī)制之一是引起氧化應(yīng)激，并且ACY-3可能是DU發(fā)揮腎毒性的新的靶點(diǎn)，而MT可通過(guò)調(diào)節(jié)它們的含量在一定程度上減輕腎臟損傷。
【關(guān)鍵詞】：貧鈾 免疫功能 鋅 金屬硫蛋白 凋亡
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R82
【目錄】：

• 縮略語(yǔ)表5-8
• Abstract8-12
• 摘要12-15
• 第一章 前言15-20
• 1.1 選題緣由15-16
• 1.2 研究背景16-18
• 1.3 研究意義18
• 1.4 研究?jī)?nèi)容18-19
• 1.5 研究方法19-20
• 第二章 急性貧鈾暴露對(duì)腎臟的影響20-37
• 2.1 急性貧鈾暴露對(duì) HK-2 細(xì)胞的影響20-28
• 2.1.1 材料和方法20-24
• 2.1.2 結(jié)果24-27
• 2.1.3 討論27-28
• 2.2 大劑量貧鈾急性暴露對(duì)大鼠腎臟影響28-37
• 2.2.1 材料和方法28-32
• 2.2.2 結(jié)果32-35
• 2.2.3 討論35-37
• 第三章 慢性貧鈾暴露對(duì)免疫系統(tǒng)的影響37-54
• 3.1 材料和方法38-43
• 3.2 結(jié)果43-49
• 3.3 討論49-54
• 第四章 鋅對(duì)貧鈾中毒的解毒效果及其機(jī)制研究54-120
• 4.1 鋅對(duì)貧鈾引起的 HK-2 細(xì)胞凋亡的影響55-72
• 4.1.1 材料和方法56-60
• 4.1.2 結(jié)果60-70
• 4.1.3 討論70-72
• 4.2 鋅對(duì)急性貧鈾中毒大鼠的解毒效果及機(jī)制初探72-85
• 4.2.1 材料和方法72-77
• 4.2.2 結(jié)果77-82
• 4.2.3 討論82-85
• 4.3 金屬硫蛋白抗貧鈾引起的腎臟毒性的機(jī)制初探85-102
• 4.3.1 材料和方法86-91
• 4.3.2 結(jié)果91-100
• 4.3.3 討論100-102
• 4.4 金屬硫蛋白抗貧鈾腎臟毒性的蛋白組學(xué)研究102-120
• 4.4.1 材料和方法103-109
• 4.4.2 結(jié)果109-116
• 4.4.3 討論116-120
• 全文總結(jié)120-122
• 一、主要結(jié)論120
• 二、本研究的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)120-121
• 三、問(wèn)題與展望121-122
• 參考文獻(xiàn)122-140
• 文獻(xiàn)綜述一 貧鈾損傷的生物學(xué)效應(yīng)研究進(jìn)展140-149
• 參考文獻(xiàn)146-149
• 文獻(xiàn)綜述二 鈾的急性腎臟毒性及其救治方法研究進(jìn)展149-161
• 參考文獻(xiàn)154-161
• 攻讀學(xué)位期間的研究成果161-162
• 致謝162

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