本文關(guān)鍵詞：急性高原反應(yīng)影響因素及靶向性創(chuàng)新藥物提高機(jī)體缺氧耐力的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：高原低氧特殊環(huán)境因素嚴(yán)重影響進(jìn)駐高原地區(qū)部隊(duì)官兵的身體健康和軍事作業(yè)能力，降低部隊(duì)的機(jī)動(dòng)性和戰(zhàn)斗力�，F(xiàn)代高科技戰(zhàn)爭要求部隊(duì)快速機(jī)動(dòng)和遠(yuǎn)程部署，在此背景下，高原特殊環(huán)境因素與部隊(duì)特殊作業(yè)因素的影響相互交織，對(duì)戰(zhàn)斗人員健康和軍事作業(yè)能力的危害更大、更嚴(yán)重。急性高原反應(yīng)是平原部隊(duì)急進(jìn)高原途中和抵達(dá)高原后較常出現(xiàn)的臨床癥候群，若不及時(shí)治療，可能繼發(fā)高原肺水腫和高原腦水腫，從而危及生命。 高原低氧可影響機(jī)體的神經(jīng)、循環(huán)、呼吸、消化、內(nèi)分泌和免疫等系統(tǒng)生理功能，是各類高原病的始動(dòng)因素。1962年的中印邊境自衛(wèi)反擊戰(zhàn)，高原環(huán)境因素所致的非戰(zhàn)斗減員是戰(zhàn)斗減員的2.38倍，其中低氧占第一位。2010年玉樹抗震救災(zāi)行動(dòng)表明，如何快速有效地提高機(jī)體缺氧耐力、預(yù)防和減輕急性高原反應(yīng)，是亟待解決的重要醫(yī)學(xué)問題。大量研究表明，通過綜合鍛煉習(xí)服、階梯式進(jìn)駐高原習(xí)服、模擬高原低氧習(xí)服，均可有效提高機(jī)體對(duì)高原低氧的耐力，但這些措施皆不能適用于部隊(duì)快速機(jī)動(dòng)和應(yīng)急情況疾進(jìn)高原的需求。適當(dāng)?shù)牡歉卟呗院退幬锔深A(yù)是快速進(jìn)駐高原部隊(duì)發(fā)生AMS較為現(xiàn)實(shí)的預(yù)防措施。為了適應(yīng)西部大開發(fā)戰(zhàn)略和國防建設(shè)的要求，研制新型急性高原反應(yīng)防治藥物，提升高原部隊(duì)機(jī)動(dòng)性有重要意義。自上世紀(jì)90年代以來，醋氮酰胺是美國FDA批準(zhǔn)的針對(duì)這一適應(yīng)證的唯一藥物。甲苯磺烷唑胺（SUA）是我所合成并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型碳酸酐酶靶向性抑制劑，通過前期的藥效學(xué)研究，已經(jīng)初步確定甲苯磺烷唑胺具有提高小動(dòng)物低氧耐受力的作用，較陽性對(duì)照藥醋氮酰胺相比甲苯磺烷唑胺抗低氧能力更佳。本文分為兩部分，第一部分對(duì)急進(jìn)高原地區(qū)抗震救災(zāi)部隊(duì)進(jìn)行急性高原反應(yīng)流行病學(xué)調(diào)查，分析急性高原反應(yīng)發(fā)病率及其主要影響因素。第二部分在經(jīng)典急性低氧損傷動(dòng)物模型上，觀察甲苯磺烷唑胺提高機(jī)體缺氧耐力的作用，，并探討其可能機(jī)制。 第一部分高原抗震救災(zāi)部隊(duì)急性高原反應(yīng)發(fā)病率及其影響因素 一、高原抗震救災(zāi)部隊(duì)急性高原反應(yīng)發(fā)病率的現(xiàn)場調(diào)查采用整群抽樣的方法，應(yīng)用規(guī)范化調(diào)查表，對(duì)急進(jìn)玉樹地區(qū)（海拔3800m）抗震救災(zāi)部隊(duì)的697名官兵進(jìn)行急性高原反應(yīng)發(fā)病率現(xiàn)場調(diào)查，按中華人民共和國國家軍用標(biāo)準(zhǔn)GJB1098-91《急性高原反應(yīng)的診斷和處理原則》診斷急性高原反應(yīng)。 二、高原抗震救災(zāi)部隊(duì)急性高原反應(yīng)發(fā)病率的影響因素分析高原抗震救災(zāi)部隊(duì)急性高原反應(yīng)發(fā)病率為35.8%。Logistic單因素分析顯示，原駐地海拔高度、交通工具、上呼吸道感染和高原進(jìn)駐史與急性高原反應(yīng)發(fā)病率相關(guān)（P＜0.01）。Logistic多因素分析顯示，影響急性高原反應(yīng)發(fā)病率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是空運(yùn)和上呼吸道感染。發(fā)生急性高原反應(yīng)的危險(xiǎn)性空運(yùn)是公路運(yùn)輸?shù)?4.4倍，患上呼吸道感染是未患上呼吸道感染發(fā)生急性高原反應(yīng)危險(xiǎn)性的77.4倍。 第二部分靶向性創(chuàng)新藥物提高機(jī)體缺氧耐力的作用及其機(jī)制 一、甲苯磺烷唑胺提高機(jī)體整體水平缺氧耐力的作用及其機(jī)制 （一）甲苯磺烷唑胺提高機(jī)體整體水平缺氧耐力的作用 1．甲苯磺烷唑胺對(duì)密閉缺氧條件下機(jī)體缺氧耐力的影響 將昆明小鼠隨機(jī)分為17組（n=10）：正常對(duì)照組、8個(gè)劑量醋氮酰胺組[(3.125、6.25、12.5、25、50、100、200和400) mg/(kg·d)]和8個(gè)劑量甲苯磺烷唑胺組[(3.125、6.25、12.5、25、50、100、200和400) mg/(kg·d)]；灌胃5d后將動(dòng)物放入缺氧裝置瓶中，測定密閉缺氧存活時(shí)間(min)。在提高小鼠密閉缺氧耐力方面，甲苯磺烷唑胺[(6.25、12.5、25、50、100、200和400)mg/(kg·d)]劑量組的存活時(shí)間分別為[（27.38±4.63）、(29.53±4.43)、(29.67±7.28)、(31.55±6.34)、(32.45±6.65)、(36.81±7.24)和(35.41±4.20）min]，與對(duì)照組(22.90±3.19)min比較，顯著延長（P＜0.05或P＜0.01）；與同等劑量醋氮酰胺組[(24.54±3.17)、(22.70±3.04)、(22.67±2.99)、(23.93±0.96)、（27.87±5.06）、（30.79±5.12）和（35.14±6.46)min]比較，存活時(shí)間明顯延長；甲苯磺烷唑胺和醋氮酰胺最小有效劑量分別是6.25mg/(kg·d)及100mg/(kg·d)，甲苯磺烷唑胺是醋氮酰胺效價(jià)的16倍。 2．甲苯磺烷唑胺對(duì)減壓低氧條件下機(jī)體缺氧耐力的影響 將雄性昆明小鼠隨機(jī)分為5組（n=10）：正常對(duì)照組、醋氮酰胺組[100mg/(kg·d)]和低、中、高劑量甲苯磺烷唑胺組[25、50和100mg/(kg·d)]；灌胃5d后，將動(dòng)物放于梯形籠中，置于小動(dòng)物低壓艙進(jìn)行減壓低氧，測定小鼠減壓低氧存活時(shí)間(min)。 在提高小鼠減壓低氧耐力方面，甲苯磺烷唑胺中、高劑量組小鼠的存活時(shí)間分別為[（24.82±3.92）、(28.27±5.89）min]，明顯長于對(duì)照組[(21.96±2.51)min，P＜0.05]；高劑量甲苯磺烷唑胺組的存活時(shí)間與醋氮酰胺組[（23.11±3.71）min]比較，明顯延長(P＜0.05)。 （二）甲苯磺烷唑胺提高機(jī)體整體水平缺氧耐力的機(jī)制 1．甲苯磺烷唑胺對(duì)小鼠體內(nèi)碳酸酐酶Ⅱ活性的影響 將雄性昆明小鼠隨機(jī)分為11組（n=8）：正常對(duì)照組、5個(gè)劑量醋氮酰胺組[(12.5、25、50、100和200)mg/(kg·d)]和5個(gè)劑量甲苯磺烷唑胺組[（12.5、25、50、100和200）mg/(kg·d)]；灌胃5d后取腎和腦，采用酶標(biāo)儀測定組織勻漿液碳酸酐酶Ⅱ活性。與正常對(duì)照組相比，甲苯磺烷唑胺[(25、50、100和200) mg/(kg·d)]劑量組能顯著抑制腎碳酸酐酶Ⅱ（CAⅡ）活性(P＜0.05，P＜0.01)；甲苯磺烷唑胺[100及200mg/(kg·d)]劑量組能顯著抑制腦碳酸酐酶Ⅱ（CAⅡ）活性(P＜0.05)。 2．甲苯磺烷唑胺對(duì)大鼠尿液量及其離子濃度的影響 成年Wistar大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組和甲苯磺烷唑胺低中高3個(gè)劑量組[40、80和160mg/(kg·d)]。連續(xù)給藥5d后，在水負(fù)荷條件下應(yīng)用代謝籠收集6h尿液，測定尿量并采用原子吸光光度計(jì)測定尿中Na+、K+濃度，硝酸銀滴定法測定Cl㧟濃度。甲苯磺烷唑胺中、高劑量組能顯著增加大鼠尿量，與對(duì)照組比較差異顯著(P＜0.05，P＜0.01)；甲苯磺烷唑胺中、高劑量組Na+、K+和Cl㧟排出量較對(duì)照組顯著增加(P＜0.05，P＜0.01)。 二、甲苯磺烷唑胺對(duì)急性缺氧所致腦損傷的干預(yù)作用及其機(jī)制 （一）甲苯磺烷唑胺對(duì)急性缺氧所致腦損傷的干預(yù)作用 1．甲苯磺烷唑胺對(duì)減壓低氧所致大鼠自發(fā)活動(dòng)的影響 成年Wistar大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、急性低氧組和甲苯磺烷唑胺3個(gè)預(yù)防給藥組[(40、80和160)mg/(kg·d)]。模擬海拔8000m，低氧暴露12h，下艙后把各組大鼠放于曠場實(shí)驗(yàn)箱（100cm×100cm×50cm），進(jìn)行曠場實(shí)驗(yàn)，檢測急性低氧對(duì)大鼠自主探究行為的影響。與對(duì)照組比較，低氧組動(dòng)物在曠場中的潛伏期延長，穿格數(shù)、直立次數(shù)和修飾次數(shù)減少，甲苯磺烷唑胺劑40mg/(kg·d)劑量組和160mg/(kg·d)劑量組動(dòng)物的表現(xiàn)與低氧組相近，甲苯磺烷唑胺80mg/(kg·d)劑量組動(dòng)物的曠場行為表現(xiàn)較急性低氧組顯著改善。 2．甲苯磺烷唑胺對(duì)減壓低氧所致大鼠大腦皮層病理和含水量變化的影響 做HE染色和醋酸鈾及枸櫞酸鉛雙染色，用光鏡觀察大腦皮層組織病理變化，觀察甲苯磺烷唑胺對(duì)低氧所致腦損傷的影響。解剖學(xué)觀察可見：低氧組腦回變寬而扁平,腦溝變窄淺，直觀豐滿，腦皮質(zhì)水腫，潮濕發(fā)亮,質(zhì)地較軟，腦室因受壓而縮小。光鏡觀察腦皮質(zhì)主要改變：低氧組神經(jīng)細(xì)胞及血管周圍間隙增寬明顯,部分區(qū)域增寬的血管周圍間隙內(nèi)可見少量積液。毛細(xì)血管擴(kuò)張充血,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞水腫，細(xì)胞腫脹體積增大，胞膜不清，胞漿淡染。甲苯磺烷唑胺用藥組則未見明顯異常。以上結(jié)果表明急性低氧模型大鼠腦皮質(zhì)出現(xiàn)明顯的組織水腫病理改變，而預(yù)防給藥甲苯磺烷唑胺可顯著改善大腦皮質(zhì)的損傷程度。 采用干濕重法,取各組左腦大腦半球皮質(zhì),置于已稱重的稱量瓶中,稱濕重,置于110℃恒溫干燥箱內(nèi)烘烤24h至恒重(兩次稱重差別≤0.2mg),稱干重并用Elliot公式計(jì)算含水量百分率:含水量(%)=（濕重-干重）/濕重×100% 低氧組大腦皮層含水量較對(duì)照組顯著增加（P＜0.01），說明急性低氧12h出現(xiàn)明顯的腦組織水腫，預(yù)防性給予甲苯磺烷唑胺后，40、80和160mg/(kg·d)3個(gè)劑量組含水量較低氧組顯著降低（P＜0.01），且基本接近正常水平。 （二）甲苯磺烷唑胺對(duì)急性低氧所致腦損傷干預(yù)作用的可能機(jī)制 1．甲苯磺烷唑胺對(duì)減壓低氧所致血腦屏障通透性變化的影響低氧時(shí)伊文思藍(lán)（EB）的通透量較常氧組顯著增加（P＜0.01）。醋氮酰胺組和甲苯磺烷唑胺的三個(gè)劑量組EB的通透量較急性低氧組降低，且醋氮酰胺組和甲苯磺烷唑胺80、160mg/kg劑量組EB的通透量下降顯著（P＜0.01） 2．甲苯磺烷唑胺對(duì)減壓低氧所致大鼠大腦皮層氧自由基變化的影響低氧處理后，迅速下艙斷頭取左側(cè)腦組織，稱取200mg組織塊，冰浴條件下充分勻漿，離心后取上清液，檢測SOD和GSH-PX的活性以及MDA和NO的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，急性低氧組動(dòng)物腦組織MDA和NO含量顯著增加，SOD和GSH-PX活性下降，預(yù)防給藥甲苯磺烷唑胺可顯著降低急性低氧腦損傷時(shí)MDA和NO含量，增加SOD和GSH-PX活性。 3.甲苯磺烷唑胺對(duì)急性低氧所致AQP-4、VEGF基因表達(dá)變化的影響急性低氧組AQP-4和VEGF的mRNA表達(dá)顯著升高（P＜0.01），預(yù)防給予醋氮酰胺和甲苯磺烷唑胺的3個(gè)用藥組均能使其得到明顯改善，表明甲苯磺烷唑胺可通過影響腦中AQP-4和VEGF的表達(dá)來調(diào)節(jié)腦水平衡，而緩解低氧腦損傷的程度。 結(jié)論 1、玉樹抗震救災(zāi)行動(dòng)表明，大規(guī)模急進(jìn)高原地區(qū)急性高原反應(yīng)發(fā)病率較高，空運(yùn)和上呼吸道感染是急進(jìn)高原地區(qū)抗震救災(zāi)人員急性高原反應(yīng)發(fā)病率的主要影響因素,應(yīng)提前予以預(yù)防和藥物干預(yù)。 2、預(yù)防給藥甲苯磺烷唑胺5d，6.25mg/(kg·d)以上劑量可以提高密閉缺氧條件下機(jī)體缺氧耐力，量效關(guān)系明顯，其效價(jià)優(yōu)于醋氮酰胺，是后者的16倍；預(yù)防給藥甲苯磺烷唑胺5d，50和100mg/(kg·d)劑量可以提高急性減壓低氧條件下機(jī)體缺氧耐力，效果優(yōu)于醋氮酰胺。 甲苯磺烷唑胺可顯著抑制腎組織碳酸酐酶Ⅱ的活性，促進(jìn)碳酸氫鹽從尿中排泄，從而致輕度代謝性酸中毒，有助于減輕因過度通氣所致呼吸性堿中毒對(duì)肺通氣的抑制。我們還發(fā)現(xiàn)，甲苯磺烷唑胺能顯著抑制腦組織碳酸酐酶Ⅱ的活性，可能與減少跟急性高原病有關(guān)的腦脊液生成密切相關(guān)。甲苯磺烷唑胺具有顯著的利尿作用，其利尿作用的機(jī)理可與抑制腎的碳酸酐酶有關(guān)。據(jù)此，我們推測甲苯磺烷唑胺提高機(jī)體缺氧耐力的可能機(jī)制與其抑制組織碳酸酐酶活性和利尿作用密切相關(guān)。 3、甲苯磺烷唑胺可顯著減輕急性低氧大鼠大腦皮質(zhì)的水腫程度，可抑制急性低氧時(shí)血腦屏障通透性的增加，改善高原急性低氧特殊環(huán)境的腦功能，其作用機(jī)制與甲苯磺烷唑胺減少氧自由基生成及提高抗氧化酶的活性，以及調(diào)節(jié)AQP-4和VEGF的表達(dá)有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：急性低氧 甲苯磺烷唑胺 碳酸酐酶Ⅱ（CAⅡ） 活性 低氧耐力 腦功能 氧自由基 AQP-4 VEGF
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R82
【目錄】：

• 縮寫與略5-6
• 中文摘要6-12
• 英文摘要12-18
• 前言18-21
• 參考文獻(xiàn)20-21
• 第一部分 高原抗震救災(zāi)部隊(duì)急性高原反應(yīng)發(fā)病率及其影響因素21-31
• 第一章 高原抗震救災(zāi)部隊(duì)急性高原反應(yīng)發(fā)病率的現(xiàn)場調(diào)查21-25
• 1 研究對(duì)象21
• 2 調(diào)查方法21-24
• 參考文獻(xiàn)24-25
• 第二章 高原抗震救災(zāi)部隊(duì)急性高原反應(yīng)發(fā)病率的影響因素分析25-31
• 1 人口學(xué)及相關(guān)暴露因素基本特征25
• 2 急性高原反應(yīng)發(fā)病率及癥狀學(xué)特征25
• 3 影響因素分析25-28
• 4 討論28-29
• 參考文獻(xiàn)29-31
• 第二部分 靶向性創(chuàng)新藥物提高機(jī)體缺氧耐力的作用及其機(jī)制31-61
• 第一章 甲苯磺烷唑胺提高機(jī)體整體水平缺氧耐力的作用及其機(jī)制31-45
• 第一節(jié) 甲苯磺烷唑胺提高機(jī)體整體水平缺氧耐力的作用31-37
• 1 材料與方法31-33
• 2 結(jié)果33-35
• 3 討論35-37
• 第二節(jié) 甲苯磺烷唑胺提高機(jī)體整體水平缺氧耐力的可能機(jī)制37-43
• 1 材料與方法37-40
• 2 結(jié)果40-42
• 3 討論42-43
• 參考文獻(xiàn)43-45
• 第二章 甲苯磺烷唑胺對(duì)急性缺氧所致腦損傷的干預(yù)作用及其機(jī)制45-61
• 第一節(jié) 甲苯磺烷唑胺對(duì)急性缺氧所致腦損傷的干預(yù)作用45-50
• 1 材料與方法45-47
• 2 結(jié)果47-49
• 3 討論49-50
• 第二節(jié) 甲苯磺烷唑胺對(duì)急性缺氧所致腦損傷的干預(yù)作用的可能機(jī)制50-59
• 1 材料和方法50-52
• 2 結(jié)果52-57
• 3 討論57-59
• 參考文獻(xiàn)59-61
• 發(fā)表文章61-65
• 綜述65-72
• 參考文獻(xiàn)70-72
• 個(gè)人簡歷72-73
• 致謝73-74

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 彭春霞;高艷明;;碳酸酐酶生理功能的研究進(jìn)展[J];北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2007年02期

2 石向群,楊金升,張志琳,王運(yùn)良,包仕堯;水通道蛋白-4在正常大鼠腦內(nèi)的分布研究[J];中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志;2004年04期

3 高衛(wèi);蔣秀芳;范春梅;鄭菊花;王丹;;中藥黃芩抗缺氧作用研究[J];大連大學(xué)學(xué)報(bào);2006年02期

4 劉先明,周世喜,劉曉波;空運(yùn)入藏604名官兵急性高原病的調(diào)查分析[J];航空軍醫(yī);1995年01期

5 張大模,周其全,楊景義;高海拔地區(qū)急性高原肺水腫流行病學(xué)特征[J];華西醫(yī)學(xué);2001年03期

6 朱華玲;汪海;;埃他卡林對(duì)急性低壓缺氧所致大鼠腦水腫的預(yù)防作用[J];航天醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)工程;2006年04期

7 柯濤;王吉野;龍泳;王亞玉;閆永平;;納木錯(cuò)湖旅游人群急性高原病和上呼吸道感染流行病學(xué)調(diào)查[J];中華疾病控制雜志;2009年02期

8 馬慧萍;賈正平;;乙酰唑胺預(yù)防急性高原病的研究進(jìn)展[J];解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào);2010年03期

9 襲著革;劉嘉瀛;尹昭云;汪海;;玉樹抗震救災(zāi)對(duì)提升我軍高原衛(wèi)勤保障能力的啟示[J];解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志;2010年04期

10 鐘敏,寧竹之,石凱,張彥文;模擬高原低氧環(huán)境下腦-體工作能力研究[J];解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志;1997年02期

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 杜寧;低氧腦水腫時(shí)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞VEGF和AQPs基因和蛋白表達(dá)的變化[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2005年

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本文編號(hào)：491305