本文關(guān)鍵詞：特拉萬星的制備工藝研究及其類似物的合成與抗菌活性篩選，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：本論文由兩部分組成：第一部分,特拉萬星制備工藝研究。特拉萬星是Theravance公司研制的,2009年FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)半合成糖肽抗生素,用于治療革蘭氏陽性菌導(dǎo)致的成人復(fù)雜皮膚感染和皮膚結(jié)構(gòu)感染(cSSSI)。特拉萬星結(jié)構(gòu)特征在于萬古糖胺氨基部分接上疏水性的癸基氨基乙基側(cè)鏈,在7位氨基酸芳環(huán)的對(duì)位引入親水性的膦酸氨甲基。從低成本、易操作、低污染、高產(chǎn)率等方面考慮,本論文選擇癸醇為起始原料,經(jīng)甲磺�；�、乙醇胺親核取代、Fmoc保護(hù)和Parikh-Doering氧化得到關(guān)鍵的中間體N-(9-芴基-9-甲氧羰基)癸基氨基乙醛(5)。鹽酸萬古霉素與5通過還原胺化反應(yīng)、脫Fmoc保護(hù)、曼尼希反應(yīng)制備得到特拉萬星。針對(duì)中間體N-(9-芴基甲氧羰基)-N-正癸基氨基乙醛的合成,本論文優(yōu)化了投料比和后處理溶劑,取得較好的收率。重點(diǎn)針對(duì)還原胺化和曼尼希反應(yīng)條件和工藝參數(shù)進(jìn)行了綜合考察,通過分步還原胺化控制了副反應(yīng),優(yōu)化了曼尼希反應(yīng)溫度和投料比,提高了反應(yīng)的效率。以萬古霉素為原料計(jì)算,該合成路線的總收率為46%。第二部分,特拉萬星類似物的合成與抗菌活性篩選。糖肽抗生素被專家認(rèn)為是“人類對(duì)付頑固性耐藥菌株的最后一道防線”和“王牌抗生素”。但是伴隨著萬古霉素的廣泛使用,逐漸出現(xiàn)萬古霉素耐藥的革蘭氏陽性菌,特別是萬古霉素耐藥的腸球菌和金黃色葡萄球菌,使人類的生命健康又受到嚴(yán)重的威脅。因此開發(fā)新型糖肽抗生素勢(shì)在必行,對(duì)天然糖肽結(jié)構(gòu)修飾,可以進(jìn)一步提高其抗菌活性。本論文選擇以萬古霉素為母核,在糖胺部位引入疏水側(cè)鏈、七肽骨架C端氨基化修飾以及7位芳環(huán)對(duì)位引入糖基,設(shè)計(jì)合成了32個(gè)特拉萬星類似物(Van001-Van032),并進(jìn)一步選取金黃色葡萄球菌(Newman strain和Mu50 strain)和糞腸球菌(VanA和VanB)對(duì)其進(jìn)行體外抗菌活性測(cè)試。結(jié)果表明：有5個(gè)化合物(Van011、Van013、Van017、 Van024、Van025)對(duì)Newman具有顯著的抑制活性(MIC≤0.0625μg/mL);有3個(gè)化合物(Van015、Van017、Van025)對(duì)Mu50具有顯著抑制活性(MIC≤0.125 μg/mL);有4個(gè)化合物(Van011、Van013、Van017、Van025)對(duì)VanB糞腸球菌具有良好的抗菌活性(MIC≤0.125μg/mL),明顯優(yōu)于上市藥物萬古霉素和特拉萬星。本論文進(jìn)一步總結(jié)歸納了特拉萬星類似物的構(gòu)效關(guān)系,同時(shí)正在進(jìn)一步完善藥理評(píng)價(jià),希望能篩選出更理想的藥物候選分子。本論文研究工作為開展新型糖肽抗生素藥物研發(fā)提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和設(shè)計(jì)思路。
【關(guān)鍵詞】：糖肽抗生素 脂糖肽抗生素 特拉萬星 工藝研究 耐藥菌
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5;R943
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第一章 前言10-37
• 1.1 天然糖肽抗生素10-17
• 1.1.1 萬古霉素12
• 1.1.2 替考拉寧12-16
• 1.1.4 耐藥機(jī)制16-17
• 1.2 脂糖肽抗生素17-25
• 1.2.1 特拉萬星17-20
• 1.2.2 達(dá)巴萬星20-22
• 1.2.3 奧利萬星22-25
• 1.3 半合成糖肽抗生素研究進(jìn)展25-35
• 1.3.4 C端結(jié)構(gòu)修飾32-35
• 1.4 立項(xiàng)依據(jù)及研究?jī)?nèi)容35-37
• 第二章 特拉萬星制備工藝研究37-50
• 2.1 引言37-38
• 2.2 特拉萬星工藝路線與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)38-41
• 2.2.1 特拉萬星工藝路線38-39
• 2.2.2 特拉萬星工藝路線設(shè)計(jì)39-41
• 2.3 結(jié)果討論41-46
• 2.3.1 N-(9-芴基-9-甲氧羰基)癸基氨基乙醛(5)的合成41-42
• 2.3.2 還原胺化反應(yīng)42-43
• 2.3.3 曼尼希反應(yīng)43-46
• 2.4 小結(jié)46-47
• 2.5 實(shí)驗(yàn)部分47-50
• 2.5.1 儀器與試劑47
• 2.5.2 實(shí)驗(yàn)方法47-50
• 第三章 特拉萬星類似物的設(shè)計(jì)、合成與抗菌活性研究50-83
• 3.1 引言50
• 3.2 特拉萬星類似物的設(shè)計(jì)與合成50-52
• 3.3 特拉萬星類似物的合成52-58
• 3.4 萬古霉素類似物抗菌活性研究58-62
• 3.4.1 體外抗菌活性測(cè)試58-61
• 3.4.2 抗菌活性的構(gòu)效關(guān)系61-62
• 3.5 小結(jié)62
• 3.6 實(shí)驗(yàn)部分62-83
• 3.6.1 儀器和試劑62-63
• 3.6.2 重要中間體和目標(biāo)產(chǎn)物的制備63-83
• 第四章 總結(jié)83-84
• 參考文獻(xiàn)84-89
• 致謝89-90
• 發(fā)表論文和申請(qǐng)專利90-91
• 附錄91-135

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 馬帥;賈景雨;袁紅;曹勝華;;特拉萬星的合成[J];中國新藥雜志;2013年23期

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3 梁玉華;馮文化;;脂糖肽抗生素Telavancin的合成工藝改進(jìn)[J];合成化學(xué);2011年04期

  本文關(guān)鍵詞：特拉萬星的制備工藝研究及其類似物的合成與抗菌活性篩選，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：385778