本文關(guān)鍵詞：甲磺酸伊馬替尼及其片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：甲磺酸伊馬替尼,為2-苯胺基嘧啶衍生物,是靶向治療白血病的藥物。通過(guò)占據(jù)Bcr-Abl酪氨酸蛋白激酶的SH1區(qū)域的ATP結(jié)合位點(diǎn),從而對(duì)ATP、ATP底物與酪氨酸激酶催化中心的結(jié)合進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性抑制,阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化和其底物的磷酸化,切斷了異常的酪氨酸激酶的信號(hào)傳導(dǎo),從而達(dá)到抗腫瘤的目的。由于具有這種獨(dú)特的機(jī)制,因此甲磺酸伊馬替尼可以靶向作用在病變細(xì)胞上,并對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有影響或影響很小。該藥自臨床應(yīng)用以來(lái),已顯示出其特異性、高效性和低毒性。保證藥品安全有效,質(zhì)量控制是基礎(chǔ)和前提,要達(dá)到有效控制藥品質(zhì)量,就需在多層面充分控制質(zhì)量。本研究建立了甲磺酸伊馬替尼及其片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并對(duì)分析方法進(jìn)行研究驗(yàn)證,對(duì)保障產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效具有重要意義。主要研究分為以下兩部分:第一部分甲磺酸伊馬替尼質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究目的:研究甲磺酸伊馬替尼性狀、鑒別、檢查、含量等測(cè)定方法,為制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供理論依據(jù)。方法:性狀分別對(duì)外觀、晶型、溶解度、引濕性、熔點(diǎn)、粒度等進(jìn)行考察。鑒別分別采用化學(xué)法、紅外分光光度法、高效液相色譜法對(duì)其進(jìn)行鑒別。檢查依據(jù)中國(guó)藥典(2010年版二部)附錄對(duì)本品的酸度、氯化物、水分、熾灼殘?jiān)�、重金屬等進(jìn)行檢查;分別采用HPLC法、LC-MS法、GC-HS-MS等檢測(cè)方法對(duì)有關(guān)物質(zhì)、起始原料N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(T4)、反應(yīng)副產(chǎn)物甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸異丙酯等進(jìn)行檢測(cè);采用離子色譜法考察了甲磺酸含量;對(duì)工藝中用到的甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等溶劑的殘留量進(jìn)行考察。含量測(cè)定采用HPLC法測(cè)定含量。結(jié)果:性狀甲磺酸伊馬替尼為白色至淡黃色結(jié)晶性粉末;無(wú)臭;無(wú)或幾乎無(wú)引濕性;在水中易溶,在甲醇和乙醇中略溶,在乙酸乙酯和丙酮中幾乎不溶;熔點(diǎn)218-222℃。鑒別供試品甲磺酸鹽鑒別應(yīng)顯正反應(yīng);紅外光譜中供試品應(yīng)與對(duì)照品吸收光譜一致;含量測(cè)定項(xiàng)下,供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液保留時(shí)間一致。檢查酸度:供試品10 mg/m L水溶液p H應(yīng)為5.0-6.0;供試品氯化物不得過(guò)0.01%;水分:不得過(guò)0.5%;熾灼殘?jiān)?在500-600℃熾灼,殘?jiān)∮?.1%;重金屬:取熾灼殘?jiān)?xiàng)下殘留的殘?jiān)婪y(cè)定,重金屬含量低于10 ppm;有關(guān)物質(zhì):與含量測(cè)定一致,采用高效液相梯度洗脫法進(jìn)行測(cè)定,各雜質(zhì)與主峰分離度良好,強(qiáng)制降解后主峰峰純度符合要求,各雜質(zhì)與主峰分離度符合要求,表明方法專屬性強(qiáng),靈敏度高;分別采用LC-MS、GC-HS-MS法檢測(cè)起始原料T4及反應(yīng)副產(chǎn)物甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸異丙酯,方法靈敏度與準(zhǔn)確度高,檢出充分,供試品均符合規(guī)定;殘留溶劑中的甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃及DMF殘留量均符合規(guī)定。含量測(cè)定采用HPLC法梯度洗脫測(cè)定本品的含量,主峰純度符合要求,專屬性強(qiáng),在0.06-2.16 mg/m L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,對(duì)照品及供試品溶液穩(wěn)定性良好,室溫置18 h穩(wěn)定,供試品含量按無(wú)水物計(jì),含甲磺酸伊馬替尼均在98.0%-102.0%。結(jié)論:通過(guò)對(duì)甲磺酸伊馬替尼的性狀、鑒別、檢查及含量測(cè)定進(jìn)行全面方法學(xué)考察,建立了準(zhǔn)確、靈敏的分析方法,為建立甲磺酸伊馬替尼質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。第二部分甲磺酸伊馬替尼片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究目的:對(duì)甲磺酸伊馬替尼片的性狀、鑒別、檢查及含量測(cè)定進(jìn)行研究,為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供理論依據(jù)。方法:性狀采用目視法對(duì)甲磺酸伊馬替尼片的外觀性狀進(jìn)行測(cè)定。鑒別通過(guò)化學(xué)法、高效液相色譜法對(duì)其進(jìn)行鑒別。檢查依據(jù)中國(guó)藥典(2010年版二部附錄片劑通則)對(duì)本品的重量差異和微生物限度等進(jìn)行檢查;分別采用HPLC法檢測(cè)本品有關(guān)物質(zhì);溶出度以0.1 mol/L的鹽酸溶液1000 m L為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn),依法操作,于15 min時(shí)取樣測(cè)定,檢測(cè)方法為紫外-可見(jiàn)分光光度法,測(cè)定波長(zhǎng)為268 nm。含量測(cè)定同甲磺酸伊馬替尼采用HPLC法測(cè)定。結(jié)果:性狀甲磺酸伊馬替尼為深黃色至棕黃色雙凸的薄膜衣片,除去包衣后顯白色至淡黃色。鑒別供試品甲磺酸鹽鑒別反應(yīng)呈正反應(yīng);含量測(cè)定項(xiàng)下,供試品溶液主峰保留時(shí)間與對(duì)照品溶液主峰保留時(shí)間應(yīng)一致。檢查依法檢查本品重量差異及微生物限度,均符合規(guī)定;溶出度采用紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)法進(jìn)行測(cè)定,測(cè)定波長(zhǎng)為268 nm,輔料對(duì)測(cè)定無(wú)干擾,甲磺酸伊馬替尼在2.0-12.0μg/m L范圍內(nèi)線性良好,在80%-120%范圍內(nèi)平均回收率為99.3%,RSD為0.5%,方法準(zhǔn)確度高。有關(guān)物質(zhì)與含量測(cè)定條件同甲磺酸伊馬替尼有關(guān)物質(zhì)及含量檢測(cè)條件一致,輔料對(duì)測(cè)定無(wú)干擾,雜質(zhì)檢出能力高,方法專屬性強(qiáng)。含量測(cè)定在0.06-2.16 mg/m L范圍內(nèi)線性良好,線性方程y=31752x+665.3,相關(guān)系數(shù)r=0.9995,在80%-120%范圍內(nèi)平均回收率為99.8%,RSD為0.6%。三批供試品含量均在含伊馬替尼為標(biāo)示量的95.0%-105.0%內(nèi)。結(jié)論:對(duì)甲磺酸伊馬替尼片的性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、溶出度及含量等進(jìn)行全面方法學(xué)考察,建立了準(zhǔn)確、靈敏的分析方法,為建立甲磺酸伊馬替尼片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。
【關(guān)鍵詞】：甲磺酸伊馬替尼 甲磺酸伊馬替尼片 質(zhì)量研究 有關(guān)物質(zhì) 殘留溶劑 溶出度 含量測(cè)定
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R927
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文縮寫(xiě)11-12
• 前言12-13
• 第一部分 甲磺酸伊馬替尼質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究13-46
• 材料與方法13-25
• 結(jié)果25-32
• 附圖32-38
• 附表38-43
• 討論43-44
• 小結(jié)44-45
• 參考文獻(xiàn)45-46
• 第二部分 甲磺酸伊馬替尼片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究46-65
• 材料與方法46-52
• 結(jié)果52-55
• 附圖55-59
• 附表59-62
• 討論62-63
• 小結(jié)63-64
• 參考文獻(xiàn)64-65
• 結(jié)論65-66
• 綜述 伊馬替尼藥理學(xué)與臨床研究進(jìn)展66-73
• 參考文獻(xiàn)71-73
• 致謝73-74
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷74-75

  本文關(guān)鍵詞：甲磺酸伊馬替尼及其片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：377803