本文關鍵詞：以腫瘤細胞Rac1蛋白為靶點的在黃酸衍生物的設計與合成策略研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：[目的]選擇放射增敏節(jié)點蛋白Rac1為研究對象,通過分子對接技術,研究蒽醌化合物與Rac1蛋白的相互作用模式。并以分子對接結果為依據(jù),指導合成大黃酸衍生物,通過體外活性實驗驗證其靶向性,探索靶向Rac1蛋白化合物的設計與合成的新策略。[方法](1)采用計算機分子對接軟件AutoDock4.2等軟件,研究蒽醌化合物與Rac1蛋白的結合模式。(2)以大黃酸為先導化合物,利用有機合成反應,合成大黃酸含氮的脂肪胺和哌嗪類衍生物,利用波譜技術進行結構解析。(3)通過MTT實驗、WB實驗來檢測大黃酸衍生物對鼻咽癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、骨肉瘤細胞的生長抑制作用和對Racl蛋白的影響。[結果](1)大黃酚、大黃素、大黃酸、大黃素甲醚、蘆薈大黃素等五種常見蒽醌化合物與Rac1蛋白兩個不同活性腔都能有效對接,大黃酸與Racl蛋白結合自由能最低。(2)大黃酸哌嗪衍生物和大黃酸含N的脂肪胺衍生物與Rac1蛋白親和力均高于大黃酸。(3)成功合成出脂肪胺大黃酸衍生物RN-2和哌嗪類大黃酸衍生物RP-3、RP-4,并經(jīng)波譜證實。(4)MTT實驗表明,大黃酸衍生物RX-1和RN-2對各種腫瘤細胞的抑制率較強,IC50值均低于大黃酸；HepG2 2.15細胞對大黃酸及各衍生物的敏感性最高。(5)WB實驗表明,四種大黃酸衍生物作用6種細胞后,除了卵巢癌SKOV3細胞外,其余5種細胞與空白組細胞相比, Rac1蛋白均高表達；對于鼻咽癌CNE-1和CNE-2細胞,RP-4化合物相對其他化合物對細胞的Rac1蛋白表現(xiàn)出較強的激活能力(P0.001)。RN-2化合物與空白細胞比較,對于肝癌HepG2 2.15和肺癌A549細胞具有較強的Rac1蛋白激活能力(P0.01)。(6)分子對接及WB實驗證實,激活Rac1蛋白的大黃酸衍生物,均與Rac1蛋白活性腔中氨基酸Ala59形成氫鍵。[結論]Rac1蛋白可能是大黃酸衍生物抗腫瘤作用的結合靶點,大黃酸8位羥基上連接含N脂肪胺和哌嗪結構片段,有利于提高與RAC1蛋白的結合能力,具有潛在的激活RAC1蛋白的活性。Rac1蛋白活性腔中氨基酸Asn39、Ala59有望成為篩選Rac1蛋白激活劑的重要指標。
【關鍵詞】：大黃酸 抗腫瘤 分子對接 Racl 蛋白靶點
【學位授予單位】：廣西醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914
【目錄】：

• 個人簡歷3-6
• 主要英漢縮略語名詞對照6-7
• 摘要7-9
• ABSTRACT9-12
• 前言12-17
• 參考文獻15-17
• 第一章 以腫瘤細胞Rac1為靶點的蒽醌衍生物的分子對接研究17-35
• 1 分子對接技術簡介17-18
• 2 五種蒽醌化合物與Rac1蛋白的分子對接研究18-24
• 3 五種蒽醌化合物與Rac1蛋白不同活性腔的分子對接24-25
• 4 大黃酸衍生物的結構設計25-29
• 5 討論29-32
• 參考文獻32-35
• 第二章 大黃酸衍生物的合成35-46
• 1 儀器設備與材料試劑35-36
• 2 大黃酸衍生物的合成36-44
• 3 討論44-45
• 參考文獻45-46
• 第三章 大黃酸衍生物對腫瘤細胞Rac1蛋白表達的影響46-63
• 1 儀器和試劑46-48
• 2 實驗方法48-51
• 3 實驗結果51-59
• 4 討論59-61
• 參考文獻61-63
• 全文總結63-64
• 附錄64-66
• 文獻綜述66-77
• 參考文獻74-77
• 致謝77-78
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表的學術論文目錄78
• 攻讀碩士學位期間參與的項目78

【參考文獻】

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本文編號：342156