本文關(guān)鍵詞：EGFR酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR, ErbB)屬于Ⅰ型受體酪氨酸激酶家族,其在多種腫瘤中有高表達(dá)。EGFR同相應(yīng)的配體結(jié)合形成同源或異源二聚體,從而激活細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào)傳導(dǎo)通路。EGFR的高表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移,因而EGFR酪氨酸激酶抑制劑成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。迄今為止,己有7個(gè)EGFR相關(guān)的藥物上市,包括2個(gè)單抗和5個(gè)小分子化合物。 EGFR小分子抑制劑的研究從天然產(chǎn)物開(kāi)始,首次報(bào)道的EGFR小分子抑制劑是槲皮素和染料木黃酮等天然黃酮和異黃酮化合物,這些化合物對(duì)ATP有一定的非選擇性競(jìng)爭(zhēng)。而后隨著高通量篩選技術(shù)和分子生物學(xué)的引入,更多的活性化合物被研究發(fā)現(xiàn)。 2002年,小分子藥物OSI-774(gefitinib)和EGFR共結(jié)晶模型被測(cè)定,對(duì)EGFR的作用口袋及和藥物的結(jié)合位點(diǎn)有更深的詮釋,對(duì)后來(lái)的小分子EGFR抑制劑的研究有很重要的意義。 4-苯胺基哇唑啉是一個(gè)常見(jiàn)的小分子激酶抑制劑的母核,而苯并噻唑類化合物是一類強(qiáng)效的選擇性抗腫瘤化合物,它具有廣泛的生物活性如拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制活性、激酶抑制活性和抗氧化活性�；谄春显O(shè)計(jì)策略,用氨基苯并噻唑取代4-苯胺基喹唑啉的苯胺,設(shè)計(jì)出一類新型的EGFR酪氨酸激酶抑制劑即4-苯并噻唑氨基喹嘩啉類化合物。此外,我們又針對(duì)gifitinib產(chǎn)生耐藥性的原因—GFR中790位和858位氨基酸殘基的突變(EGFRT790M,EGFRL858R),以高活性高耐藥性化合物WZ4002為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)出母環(huán)為喹唑啉或嘧啶的新化合物。 本論文中共設(shè)計(jì)與合成出30個(gè)新化合物,并對(duì)其進(jìn)行了酶水平EGFR抑制活性測(cè)試,最終發(fā)現(xiàn)有6個(gè)化合物對(duì)EGFR有一定的抑制活性,半數(shù)有效抑制濃度(IC50)10λmol/L,其中2個(gè)化合物對(duì)EGFR有較強(qiáng)活性,IC501μmol/L�；衔�3-65對(duì)野生型EGFR激酶抑制評(píng)價(jià)為無(wú)效,但是對(duì)T790M/L858R突變的EGFR激酶在10μmol抑制率達(dá)到74.2%,進(jìn)一步研究正在進(jìn)行中。
【關(guān)鍵詞】：表皮生長(zhǎng)因子受體 苯并噻唑 激酶抑制劑 生物活性
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R914
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第一章 文獻(xiàn)綜述10-32
• 1.1 酪氨酸激酶10-14
• 1.1.1 酪氨酸激酶家族10-11
• 1.1.2 表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)與腫瘤11
• 1.1.3 表皮生長(zhǎng)因子受體家族組成及分布11
• 1.1.4 表皮生長(zhǎng)因子受體的結(jié)構(gòu)11-12
• 1.1.5 表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)12
• 1.1.6 EGFR信號(hào)通路簡(jiǎn)介12-13
• 1.1.7 表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑13-14
• 1.2 表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑研究進(jìn)展14-32
• 1.2.1 大分子抑制劑14
• 1.2.1.1 單克隆抗體（monoclonal antibodier, mAbs)14
• 1.2.1.2 雙特異性抗體和單鏈Fv抗體14
• 1.2.1.3 免疫毒素軛合物14
• 1.2.1.4 配體結(jié)合細(xì)胞毒素14
• 1.2.2 天然產(chǎn)物類酪氨酸激酶抑制劑14-19
• 1.2.3 有機(jī)合成類抑制劑19-32
• 第二章 苯并噻唑類EGFR激酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成及抗腫瘤活性研究32-39
• 2.1 研究背景32-33
• 2.2 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)與合成33-39
• 第三章 目標(biāo)化合物的藥理活性研究39-45
• 3.1 體外對(duì)受體酪氨酸激酶抑制活性測(cè)試方法39
• 3.2 體外對(duì)EGFR激酶抑制活性測(cè)試結(jié)果39-45
• 第四章 實(shí)驗(yàn)部分45-86
• 第五章 全文總結(jié)86-87
• 附圖87-99
• 參考文獻(xiàn)99-106
• 研究生期間的研究成果106-107
• 致謝107

【參考文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：EGFR酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：327242