本文關鍵詞：EGFR酪氨酸激酶抑制劑的設計、合成及生物活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：表皮生長因子受體(EGFR, ErbB)屬于Ⅰ型受體酪氨酸激酶家族,其在多種腫瘤中有高表達。EGFR同相應的配體結合形成同源或異源二聚體,從而激活細胞內(nèi)下游信號傳導通路。EGFR的高表達促進腫瘤細胞的增殖、血管生成、黏附、侵襲和轉移,因而EGFR酪氨酸激酶抑制劑成為抗腫瘤藥物研究的熱點。迄今為止,己有7個EGFR相關的藥物上市,包括2個單抗和5個小分子化合物。 EGFR小分子抑制劑的研究從天然產(chǎn)物開始,首次報道的EGFR小分子抑制劑是槲皮素和染料木黃酮等天然黃酮和異黃酮化合物,這些化合物對ATP有一定的非選擇性競爭。而后隨著高通量篩選技術和分子生物學的引入,更多的活性化合物被研究發(fā)現(xiàn)。 2002年,小分子藥物OSI-774(gefitinib)和EGFR共結晶模型被測定,對EGFR的作用口袋及和藥物的結合位點有更深的詮釋,對后來的小分子EGFR抑制劑的研究有很重要的意義。 4-苯胺基哇唑啉是一個常見的小分子激酶抑制劑的母核,而苯并噻唑類化合物是一類強效的選擇性抗腫瘤化合物,它具有廣泛的生物活性如拓撲異構酶Ⅱ抑制活性、激酶抑制活性和抗氧化活性。基于拼合設計策略,用氨基苯并噻唑取代4-苯胺基喹唑啉的苯胺,設計出一類新型的EGFR酪氨酸激酶抑制劑即4-苯并噻唑氨基喹嘩啉類化合物。此外,我們又針對gifitinib產(chǎn)生耐藥性的原因—GFR中790位和858位氨基酸殘基的突變(EGFRT790M,EGFRL858R),以高活性高耐藥性化合物WZ4002為先導化合物設計出母環(huán)為喹唑啉或嘧啶的新化合物。 本論文中共設計與合成出30個新化合物,并對其進行了酶水平EGFR抑制活性測試,最終發(fā)現(xiàn)有6個化合物對EGFR有一定的抑制活性,半數(shù)有效抑制濃度(IC50)10λmol/L,其中2個化合物對EGFR有較強活性,IC501μmol/L。化合物3-65對野生型EGFR激酶抑制評價為無效,但是對T790M/L858R突變的EGFR激酶在10μmol抑制率達到74.2%,進一步研究正在進行中。
【關鍵詞】：表皮生長因子受體 苯并噻唑 激酶抑制劑 生物活性
【學位授予單位】：華東理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R914
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第一章 文獻綜述10-32
• 1.1 酪氨酸激酶10-14
• 1.1.1 酪氨酸激酶家族10-11
• 1.1.2 表皮生長因子受體(EGFR)與腫瘤11
• 1.1.3 表皮生長因子受體家族組成及分布11
• 1.1.4 表皮生長因子受體的結構11-12
• 1.1.5 表皮生長因子受體的表達12
• 1.1.6 EGFR信號通路簡介12-13
• 1.1.7 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑13-14
• 1.2 表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑研究進展14-32
• 1.2.1 大分子抑制劑14
• 1.2.1.1 單克隆抗體（monoclonal antibodier, mAbs)14
• 1.2.1.2 雙特異性抗體和單鏈Fv抗體14
• 1.2.1.3 免疫毒素軛合物14
• 1.2.1.4 配體結合細胞毒素14
• 1.2.2 天然產(chǎn)物類酪氨酸激酶抑制劑14-19
• 1.2.3 有機合成類抑制劑19-32
• 第二章 苯并噻唑類EGFR激酶抑制劑的設計合成及抗腫瘤活性研究32-39
• 2.1 研究背景32-33
• 2.2 目標化合物的設計與合成33-39
• 第三章 目標化合物的藥理活性研究39-45
• 3.1 體外對受體酪氨酸激酶抑制活性測試方法39
• 3.2 體外對EGFR激酶抑制活性測試結果39-45
• 第四章 實驗部分45-86
• 第五章 全文總結86-87
• 附圖87-99
• 參考文獻99-106
• 研究生期間的研究成果106-107
• 致謝107

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前6條

1 徐亮;;化學分子掃描[J];國外醫(yī)學(藥學分冊);2007年03期

2 陳蘇婷;尤啟冬;;吲哚咔唑類化合物及其衍生物的抗腫瘤活性[J];化學進展;2008年Z1期

3 吳茜;李志裕;唐偉方;尤啟冬;;黃酮的結構改造與生物活性[J];天然產(chǎn)物研究與開發(fā);2008年03期

4 楊雅瓊;李宗海;;以EGFR為靶點的腫瘤分子靶向藥物研究進展[J];中國生物工程雜志;2012年05期

5 李然;寧華;張艷華;;小分子酪氨酸激酶抑制劑研究進展[J];中國醫(yī)院用藥評價與分析;2012年02期

6 郭曉寧,林莉萍,章雄文,丁健;表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族與腫瘤治療[J];中國新藥雜志;2005年10期

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 酈劍勇;苯并噻唑抗腫瘤藥物的合成、篩選及其作用機理[D];浙江大學;2010年

2 鄧偉;新型表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑的設計、合成和構效關系研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;2005年

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本文編號：327242