發(fā)布時(shí)間：2017-04-17 18:14

  本文關(guān)鍵詞：鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：鹽酸特比萘芬一種高效、低毒的丙烯胺類廣譜抗真菌藥物,對(duì)部分致病性深部真菌和致病性淺表真菌有非常顯著的殺菌抑菌作用。文獻(xiàn)報(bào)道,鹽酸特比萘芬局部用藥只能到達(dá)角質(zhì)層,難以作用到深層皮膚。因此臨床應(yīng)用主要以乳膏、凝膠等外用制劑治療淺部真菌病;而口服給藥到達(dá)皮膚的藥物濃度較低,且表皮真皮層藥物含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于角質(zhì)層,并且加大用量則可能增加發(fā)生不良反應(yīng)的幾率。但真菌菌絲和芽孢可侵入角質(zhì)層深部,甚至到達(dá)真皮層淺部。因此,有必要研究用于治療皮膚深部真菌病灶的鹽酸特比萘芬外用制劑。二元醇質(zhì)體是2010年由Zhou等基于Manconi M等研究結(jié)果,改進(jìn)醇質(zhì)體而成的新型微粒經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。其用乙醇和丙二醇代替了單純的乙醇,發(fā)現(xiàn)加入適量的丙二醇可有效增加藥物透皮深度和皮膚內(nèi)滯留量,并且改善了醇質(zhì)體穩(wěn)定性不佳的問題。而目前與二元醇質(zhì)體的相關(guān)研究正處于起步階段,還未有應(yīng)用于臨床的抗真菌制劑。本文采用經(jīng)皮給藥新技術(shù),將鹽酸特比萘芬制備成二元醇質(zhì)體,增加藥物的透皮深度及表皮真皮層內(nèi)藥物滯留量,使鹽酸特比萘芬局部給藥能作用于深層皮膚病灶;并將其制成凝膠劑,增加二元醇質(zhì)體穩(wěn)定性及在皮膚表面的黏附性。以期為其新型外用制劑的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。本文的研究內(nèi)容主要分為以下幾個(gè)部分:1鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體的處方前研究進(jìn)行了處方前研究工作:采用藥典中測溶解度的方法測其在無水乙醇、異丙醇、丙三醇、丙二醇、磷酸鹽緩沖液(p H6.5)、磷酸鹽緩沖液(p H7.4)和蒸餾水的溶解情況及采用恒溫?fù)u床法測其在蒸餾水、生理鹽水,各系列溶度的乙醇、PEG400、聚山梨酯-80溶液中的溶解度。查閱文獻(xiàn)得其油水分配系數(shù),口服及皮膚藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)合相關(guān)理化參數(shù),通過Magnusson模型預(yù)測了鹽酸特比萘芬的體外經(jīng)皮滲透性能。由試驗(yàn)結(jié)果得,鹽酸特比萘芬易溶于無水乙醇、異丙醇、甲醇等有機(jī)溶劑中,油水分配系數(shù)(正辛醇-水體系中測得)為2.419±0.002;但其在水中微溶,在PBS(p H=6.5,p H=7.4)幾乎不溶。藥物飽和溶液的體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)表明,接受液中均未檢測到藥物,角質(zhì)層滯留量為4.54±0.49μg/cm2,表皮真皮層滯留量為2.98±0.33μg/cm2,證明其難以透過皮膚屏障,要使其作用于皮膚深部真菌病灶,必須要與促滲手段聯(lián)用。2鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體的處方工藝研究采用注入-超聲法制備鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體,以粒徑、Zeta電位和包封率為評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)單因素試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)篩選。由結(jié)果可知,藥脂比、藥物含量、二元醇相百分含量和二元醇相中乙醇與丙二醇的比例對(duì)二元醇質(zhì)體性質(zhì)影響較大。并采用正交實(shí)驗(yàn)對(duì)以上4因素進(jìn)行優(yōu)化,擬定最佳處方工藝如下:鹽酸特比萘芬0.5‰(w/v),蛋黃卵磷脂2.5%(w/v),二元醇相(乙醇:丙二醇=7:3)30%(v/v),聚山梨酯-80:0.5%(w/v),磷酸鹽緩沖液(p H=6.5)70%(v/v)。驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表明,正交設(shè)計(jì)優(yōu)選結(jié)果可靠,處方與工藝重現(xiàn)性良好。3鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體的制劑學(xué)評(píng)價(jià)研究對(duì)鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體的制劑學(xué)特性進(jìn)行了相關(guān)研究和評(píng)價(jià)。本文利用納米激光粒度分析儀測定其粒徑和Zeta電位;采用透射電子顯微鏡觀察其外觀形態(tài);選擇反透析法測定其包封率,并計(jì)算其載藥量。以最優(yōu)處方工藝制備的二元醇質(zhì)體外形呈球形或類球形,粒徑為(36.2±1.0)nm、多分散指數(shù)為0.136±0.058、Zeta電位為(-22.22±3.70)m V、載藥量為(18.94±0.11)%和包封率為(98.03±0.03)%。證明其具有粒徑小,分布范圍比較窄,包封率高,穩(wěn)定性好的特性。不同脂質(zhì)體進(jìn)行體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)表明,表皮真皮層滯留量:二元醇質(zhì)體醇質(zhì)體柔性脂質(zhì)體脂質(zhì)體飽和生理鹽水溶液。二元醇質(zhì)體最高為(23.18±2.38)μg/cm2,是傳統(tǒng)脂質(zhì)體的3.95倍,是藥物飽和生理鹽水的7.78倍。試驗(yàn)結(jié)果表明二元醇質(zhì)體相比其他微粒給藥系統(tǒng)更適合作為鹽酸特比萘芬的經(jīng)皮給藥載體。4鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體凝膠處方工藝的研究將含藥二元醇質(zhì)體制成半固體狀凝膠劑,以外觀性狀、含量、經(jīng)皮滲透試驗(yàn)及保濕性等為指標(biāo)、以高溫影響因素試驗(yàn)篩選了不同凝膠的處方工藝,由于4%CMC-Na的鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體凝膠高溫穩(wěn)定性較好,選擇其為最優(yōu)處方。
【關(guān)鍵詞】：鹽酸特比萘芬 二元醇質(zhì)體 凝膠劑 滯留量 經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 工藝處方
【學(xué)位授予單位】：廣東藥學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 英漢縮略語名詞對(duì)照表9-10
• 摘要10-12
• ABSTRACT12-15
• 引言15-17
• 第一章 處方前研究17-31
• 1 儀器與材料17-18
• 1.1 儀器17
• 1.2 材料17
• 1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物17-18
• 2 鹽酸特比萘芬分析方法的建立18-19
• 2.1 檢測波長的選擇18
• 2.2 色譜條件18-19
• 3 鹽酸特比萘芬理化性質(zhì)的研究19-21
• 3.1 溶解度的測定19-21
• 3.1.1 溶劑19
• 3.1.2 試驗(yàn)方法19-20
• 3.1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果20-21
• 3.2 油水分配系數(shù)21
• 4 鹽酸特比萘芬的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)21-22
• 4.1 口服給藥21-22
• 4.2 局部給藥22
• 5 鹽酸特比萘芬體外經(jīng)皮滲透研究22-29
• 5.1 藥物經(jīng)皮滲透性預(yù)測22-23
• 5.2 溶液的制備23-24
• 5.2.1 對(duì)照品溶液23-24
• 5.2.2 供試品溶液24
• 5.2.3 陰性對(duì)照溶液的配備24
• 5.3 專屬性24-25
• 5.4 線性及范圍25-26
• 5.5 鹽酸特比萘芬體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)26-29
• 5.5.1 鹽酸特比萘芬飽和水溶液的配制26-27
• 5.5.2 離體皮膚的制備27
• 5.5.3 體外透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)27-29
• 5.5.4 試驗(yàn)結(jié)果29
• 6 討論29-30
• 7 小結(jié)30-31
• 第二章 鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體制備工藝研究31-49
• 1 儀器與材料31-32
• 1.1 儀器31-32
• 1.2 材料32
• 2 處方及制備工藝初定32-33
• 2.1 預(yù)實(shí)驗(yàn)處方32
• 2.2 制備工藝32-33
• 3 質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)33-36
• 3.1 粒徑測定及評(píng)分33
• 3.2 Zeta電位測定及評(píng)分33-34
• 3.3 包封率測定及評(píng)分34-36
• 3.3.1 透析袋使用前處理34
• 3.3.2 透析平衡時(shí)間的確定34-35
• 3.3.3 包封率測定方法35
• 3.3.4 包封率的評(píng)分35-36
• 4 鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體制備單因素分析36-43
• 4.1 不同二元醇相的影響36-38
• 4.1.1 不同二元醇相黏度測定篩選36-37
• 4.1.2 不同二元醇相的篩選37-38
• 4.2 兩種二元醇相中不同醇體積比的影響38-39
• 4.3 藥物與蛋黃卵磷脂比例的影響39-40
• 4.4 藥物含量的影響40
• 4.5 二元醇用量的影響40-41
• 4.6 表面活性劑含量百分比的影響41-42
• 4.7 滴速的影響42-43
• 5 正交實(shí)驗(yàn)43-47
• 5.1 評(píng)價(jià)方法的建立43
• 5.2 正交實(shí)驗(yàn)43-45
• 5.3 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)45-47
• 6 討論47-48
• 7 小結(jié)48-49
• 第三章 鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體制劑學(xué)評(píng)價(jià)49-57
• 1 儀器與材料49-50
• 1.1 儀器49
• 1.2 材料49-50
• 2 形態(tài)觀察50-52
• 2.1 外觀50
• 2.2 粒子表面形態(tài)觀察50-51
• 2.3 粒徑大小及分布、Zeta電位的測定51-52
• 3 包封率和載藥量的測定52-56
• 3.1 溶液的制備52
• 3.1.1 對(duì)照品溶液52
• 3.1.2 供試品溶液52
• 3.1.3 供試品溶液52
• 3.2 專屬性52-53
• 3.3 線性與范圍53
• 3.4 包封率加樣回收率試驗(yàn)53-54
• 3.5 包封率的測定54
• 3.6 載藥量回收率試驗(yàn)54-55
• 3.7 載藥量的測定55-56
• 4 討論56
• 5 小結(jié)56-57
• 第四章 鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體與其他微粒給藥系統(tǒng)的經(jīng)皮滲透性對(duì)比試驗(yàn)57-66
• 1 儀器與材料57-58
• 1.1 儀器57
• 1.2 材料57-58
• 1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物58
• 2 鹽酸特比萘芬微粒給藥系統(tǒng)的制備58-59
• 2.1 脂質(zhì)體的制備58
• 2.2 柔性脂質(zhì)體制備58-59
• 2.4 醇質(zhì)體的制備59
• 2.5 二元醇質(zhì)體的制備59
• 3 鹽酸特比萘芬微粒給藥系統(tǒng)性質(zhì)研究59-60
• 4 體外經(jīng)皮滲透研究60-64
• 4.1 色譜條件60
• 4.2 離體皮膚的制備60
• 4.3 體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)中接收液的選擇60-61
• 4.4 體外經(jīng)皮滲透回收率試驗(yàn)61-62
• 4.4.1 皮膚滲透量回收率試驗(yàn)61
• 4.4.2 皮膚滯留量回收率試驗(yàn)61-62
• 4.5 不同脂質(zhì)體的體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)62-64
• 5 討論64
• 6 小結(jié)64-66
• 第五章 鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體凝膠的制備66-76
• 1 儀器與材料66-67
• 1.1 儀器66
• 1.2 材料66-67
• 2 鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體凝膠的制備67-73
• 2.1 不同基質(zhì)的凝膠制備及評(píng)價(jià)67-72
• 2.1.1 制備67-68
• 2.1.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)的建立68-69
• 2.1.3 不同凝膠處方的考察結(jié)果69-70
• 2.1.4 高溫影響因素試驗(yàn)70-72
• 2.2 凝膠輔料不同用量的影響72-73
• 3 討論73-76
• 全文總結(jié)76-78
• 參考文獻(xiàn)78-84
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文84-85
• 致謝85

【參考文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：314035