本文關(guān)鍵詞：4-乙氧基-N,N’-二（鹵代苯基）酰胺類化合物的合成及活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：為了尋找新的具有更好抗血小板(PLT)聚集療效的藥物,基于吡考他胺的抗PLT聚集機制和生物電子等排原理,在保持母環(huán)結(jié)構(gòu)不變的基礎(chǔ)上,按照藥物化學設(shè)計原理和結(jié)構(gòu)改造基本原則,在以往實驗基礎(chǔ)上,本試驗以已經(jīng)制得的4-甲氧基-1,3-苯二甲酰胺為先導化合物,對吡考他胺(Picotamide)結(jié)構(gòu)中1,3-位兩個側(cè)鏈進行改造,采用乙氧基替代結(jié)構(gòu)中的甲氧基,設(shè)計合成17個4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺類化合物(PN511-P527)。對相同取代基在不同位置和相同位置不同取代基對活性影響、電負性對活性的影響等方面進行了考察。所有目標化合物結(jié)構(gòu)都經(jīng)由MS,IR和1H NMR的表征確認和熔點測定。采用Born比濁法對合成的17個目標化合物進行體外抗PLT聚集活性的初步篩選。結(jié)果顯示,PN518,PN520,PN521,PN523和PN525具有較好的體外抗PLT聚集活性,高于陽性對照藥物吡考他胺,其中,PN523的體外抗PLT聚集活性最高,PN521,PN523和PN525的IC50活性遠高于對照藥物吡考他胺和阿司匹林,ADP誘導PLT聚集實驗部分藥物結(jié)果表明PN518,PN520的IC50不如對照藥物吡考他胺,膠原誘導的PLT聚集實驗結(jié)果表明PN521,PN525的抑制率均大于對照藥物吡考他胺及阿司匹林,花生四烯酸誘導的PLT聚集試驗結(jié)果表明PN521的抑制率大于對照藥物吡考他胺。三個化合物PN521,PN523和PN525具有進一步研究價值。選取其中具有較高活性的化合物經(jīng)PN518,PN520,PN521,PN523和PN525進行急性毒性試驗結(jié)果表明所有受試藥物的急性毒性都較低,遠低于對照藥物阿司匹林,與吡考他胺毒性相當或更低。對篩選出的抗PLT聚集活性較好與急性毒性較低的化合物PN518,PN520,PN521,PN523和PN525進行細胞毒性測試,以吡考他胺為對照藥物,研究化合物PN518,PN520,PN521,PN523,PN525與L-929細胞的相互作用,結(jié)果表明PN518在劑量為10μmol/L及100μmol/L時細胞存活率都很高,優(yōu)于對照藥物吡考他胺,化合物PN518在分別以ADP、膠原和花生四烯酸為誘導劑測定抗PLT聚集活性時,表現(xiàn)出較高的活性;在小白鼠急性毒性試驗時,沒有毒性;L-929細胞毒性測試時,不同濃度下的細胞存活率均高于對照藥吡考他胺,表現(xiàn)出較低毒性,具有進一步研究價值通過對藥理活性數(shù)據(jù)及化合物結(jié)構(gòu)分析,對藥理活性與側(cè)鏈苯環(huán)取代的構(gòu)效關(guān)系進行推測,為實驗室今后的研究提供借鑒。
【關(guān)鍵詞】：4-乙氧基-1 3-苯二甲酰胺 構(gòu)效關(guān)系 吡考他胺 抗血小板聚集 合成
【學位授予單位】：天津理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第一章 緒論10-18
• 1.1 血栓性疾病的研究背景及意義10
• 1.2 血栓10-12
• 1.2.1 定義與分類10
• 1.2.2 血栓形成的機制10-11
• 1.2.3 血栓形成的影響因素11
• 1.2.4 血小板與血栓11-12
• 1.2.5 血液凝固12
• 1.3 抗血栓藥物12-14
• 1.3.1 抗凝血藥物12-13
• 1.3.2 溶血栓藥物13
• 1.3.3 抗凝血藥物13-14
• 1.3.4 抗血栓藥物新的作用靶點14
• 1.4 抗血栓藥物簡介14-16
• 1.4.1 環(huán)氧化酶抑制劑14-15
• 1.4.2 ADP受體抑制劑15-16
• 1.4.3 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑16
• 1.4.4 環(huán)磷腺苷磷酸二酯酶抑制劑16
• 1.5 本課題研究內(nèi)容16-18
• 第二章 目標化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計和合成路線18-21
• 2.1 目標化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計18-19
• 2.1.1 設(shè)計思想18
• 2.1.2 目標化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計18-19
• 2.2 目標化合物的合成路線19-20
• 2.3 目標化合物的結(jié)構(gòu)20-21
• 第三章 實驗部分21-38
• 3.1 目標化合物的制備21-30
• 3.1.1 實驗儀器及實驗藥品21-22
• 3.1.2 中間體的制備22-23
• 3.1.3 芳酰胺衍生物（PN511-PN527）的制備23-30
• 3.2 體外抗血小板聚集活性的測定試驗30-32
• 3.2.1 試驗目的30
• 3.2.2 試驗材料30-31
• 3.2.3 試驗方法31-32
• 3.3 急性毒性試驗32-33
• 3.4 藥物與細胞的相互作用研究33-38
• 3.4.1 試驗目的33
• 3.4.2 實驗材料和儀器33-34
• 3.4.3 實驗操作34-38
• 第四章 結(jié)果與討論38-45
• 4.1 體外抗血小板聚集活性的初篩試驗結(jié)果38-40
• 4.2 小白鼠急性毒性試驗結(jié)果40-42
• 4.3 目標化合物對L-929 細胞的細胞毒性測試結(jié)果42-45
• 第五章 結(jié)論45-46
• 參考文獻46-50
• 發(fā)表論文和科研情況說明50-51
• 致謝51-52
• 附錄52-78

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前8條

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  本文關(guān)鍵詞：4-乙氧基-N,N’-二（鹵代苯基）酰胺類化合物的合成及活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：306204