本文關(guān)鍵詞：西羅莫司納米粒緩釋微丸的研制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：西羅莫司(Sirolimus, SRL),又稱(chēng)雷帕霉素(rapamycin),是由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物,具有免疫抑制作用,屬于第三代免疫抑制劑,臨床廣泛應(yīng)用到器官移植治療中。為克服其因溶解困難而造成吸收差或吸收不規(guī)則,目前西羅莫司上市產(chǎn)品為含有乙醇和卵磷脂的口服液以及納米片劑兩種劑型,吸收速度較快,達(dá)峰時(shí)間0.7-3 h；由于西羅莫司治療窗窄,普通制劑給藥后易使血藥濃度過(guò)高,引發(fā)免疫抑制過(guò)度毒副反應(yīng),也可導(dǎo)致高血脂癥、貧血、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率提升。因此,將SRL制成緩釋制劑既能降低其達(dá)峰濃度,使血藥濃度平穩(wěn),達(dá)到治療目的,又能減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。本課題采用流化床技術(shù)制備膜控型SRL納米粒緩釋微丸。膜控型緩釋微丸影響藥物釋放的因素有諸多,例如藥物的溶解速度、膜上的孔徑、包衣膜厚度、滲透壓等,由于只有溶解的分子能夠擴(kuò)散,藥物的溶解度或溶解速度在緩釋微丸的釋放中起著至關(guān)重要的作用。SRL極難溶于水,屬于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BCS)Ⅱ類(lèi)藥物,溶出速率受影響大,溶出不規(guī)則,生物利用度低,因此提高其在水中的溶出速率是制備SRL口服緩釋制劑所面臨的首要問(wèn)題。2002年,Elan公司開(kāi)發(fā)生產(chǎn)了西羅莫司納米晶體片劑,通過(guò)介質(zhì)研磨法制備納米晶體,與口服溶液相比,生物利用度明顯提高,表明納米技術(shù)在難溶性藥物制劑開(kāi)發(fā)中具有廣闊應(yīng)用前景。本文采用沉淀法制備SRL納米混懸液,提高藥物溶解速度。納米混懸液是一種膠體系統(tǒng),以表面活性劑為穩(wěn)定劑將藥物以納米粒徑分散在水相中,藥物無(wú)需載體材料,不受包封率的影響,能夠有效提高藥物的溶出速度。選擇無(wú)水乙醇溶液作為藥物SRL的溶劑,以20 mg/ml SRL乙醇溶液作為有機(jī)相、0.1%泊洛沙姆188(F68)溶液作為水相,制備2 mg/ml SRL納米混懸液。SRL納米混懸液外觀呈乳白色,有藍(lán)色乳光,平均粒徑約180～200 nm,多分散指數(shù)值PDI為0.1,Zeta電位為-15mv。室溫放置24 h后外觀、粒徑無(wú)明顯變化,能夠保證后續(xù)制備SRL載藥丸芯生產(chǎn)順利進(jìn)行。通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)、透射電子顯微鏡(TEM)觀察SRL納米混懸液外觀形態(tài),結(jié)果表明外觀呈圓球形,表面被F68包裹,粒徑為150nm左右。通過(guò)差示掃描量熱法(DSC)、X射線衍射法(XRD)考察SRL晶型的變化,DSC、XRD結(jié)果表明,SRL原料藥為多晶型,制備成SRL納米混懸液后,晶型轉(zhuǎn)變成無(wú)定型結(jié)構(gòu)。以Madin-Darby canine kidney(MDCK)細(xì)胞作為胃腸道單層細(xì)胞模型,比較SRL納米混懸液與SRL高速剪切分散液細(xì)胞攝取情況,結(jié)果表明SRL細(xì)胞攝取速度快,且SRL納米混懸液的攝取速度明顯快于SRL高速剪切分散液。本文通過(guò)篩選混懸液中填充劑甘露醇及粘合劑PVP的用量,以甘露醇：PVP: SRL (10:4:1, w:w)的比例將輔料加入SRL納米混懸液中,采用流化床底噴包衣技術(shù),將上述SRL納米混懸液層積于微晶纖維素空白丸芯上,制備SRL載藥丸芯。以HPMC為隔離層包衣膜材、Eudragit(?)RL30D:Eudragit(?)RS30D (4:6)為緩釋層包衣膜材,采用流化床包衣技術(shù),將其包裹在SRL載藥微丸表面制備SRL納米粒緩釋微丸。當(dāng)]3PMC隔離層增重5%,緩釋層Eudragit(?)RL30D:RS30D(4:6)增重20%時(shí),掃描電鏡觀察SRL緩控釋微丸結(jié)果顯示,微丸表面光滑,SRL含藥層、隔離層、緩釋層包裹在空白丸芯表面,質(zhì)地緊密；體外釋放結(jié)果表明在0.3%SDS釋放介質(zhì)中2h藥物累積釋放31.23%,6h藥物累積釋放67.53%,12h藥物累積釋放95.65%。對(duì)SRL納米粒緩釋微丸體外釋放12h的數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合,一級(jí)釋藥方程擬合相關(guān)系數(shù)r=0,999。綜上所述,通過(guò)制備SRL納米混懸液能夠顯著提高SRL的溶解速率,流化床技術(shù)制備SRL納米粒緩釋微丸,為BCS Ⅱ類(lèi)藥物口服制劑的開(kāi)發(fā)提供思路。SRL納米粒緩釋微丸釋放符合一級(jí)方程,釋藥平穩(wěn),具有廣闊的應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】：西羅莫司 納米混懸液 流化床包衣 緩釋微丸
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R943
【目錄】：

• 致謝4-5
• 中文摘要5-8
• Abstract8-15
• 引言15-19
• 第一章 西羅莫司納米混懸液的制備19-29
• 1.1 試劑與儀器19-20
• 1.1.1 試劑19
• 1.1.2 儀器19-20
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法20-22
• 1.2.1 SRL納米混懸液的制備20
• 1.2.2 SRL溶劑的選擇20
• 1.2.3 有機(jī)相注入速度的影響20
• 1.2.4 水相介質(zhì)穩(wěn)定劑的選擇20-21
• 1.2.4.1 水相介質(zhì)穩(wěn)定劑種類(lèi)的選擇20-21
• 1.2.4.2 水相介質(zhì)穩(wěn)定劑濃度的選擇21
• 1.2.5 藥物最大濃度的選擇21
• 1.2.6 SRL納米混懸液的穩(wěn)定性21-22
• 1.3 結(jié)果與討論22-27
• 1.3.1 藥物溶劑對(duì)納米混懸液的影響22-23
• 1.3.2 有機(jī)相注入速度對(duì)納米混懸液的影響23
• 1.3.3 水相介質(zhì)中穩(wěn)定劑對(duì)納米混懸液的影響23-26
• 1.3.3.1 水相介質(zhì)中穩(wěn)定劑種類(lèi)對(duì)納米混懸液的影響23-25
• 1.3.3.2 水相介質(zhì)穩(wěn)定劑濃度對(duì)納米混懸液的影響25-26
• 1.3.4 藥物最大加入量對(duì)納米混懸液的影響26-27
• 1.3.5 SRL納米混懸液的穩(wěn)定性27
• 1.4 小結(jié)27-29
• 第二章 西羅莫司納米混懸液理化性質(zhì)及細(xì)胞學(xué)評(píng)價(jià)29-41
• 2.1 試劑與儀器29-30
• 2.1.1 試劑29
• 2.1.2 儀器29-30
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法30-32
• 2.2.1 粒徑與表面電位的測(cè)定30
• 2.2.2 掃描電子顯微鏡(SEM)分析30
• 2.2.3 透射電子顯微鏡(TEM)分析30
• 2.2.4 差示掃描量熱(DSC)分析30
• 2.2.5 X射線衍射(XRD)分析30-31
• 2.2.6 SRL納米混懸液細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)31
• 2.2.7 SRL納米混懸液細(xì)胞攝取考察31-32
• 2.3 結(jié)果與討論32-39
• 2.3.1 SRL納米晶體粒徑和表面電位的測(cè)定32-33
• 2.3.2 掃描電鏡(SEM)分析33-34
• 2.3.3 透射電鏡(TEM)分析34
• 2.3.4 差示掃描量熱法(DSC)分析34-36
• 2.3.5 X射線衍射(XRD)分析36-38
• 2.3.6 SRL納米混懸液細(xì)胞毒性38
• 2.3.7 SRL納米混懸液細(xì)胞攝取能力38-39
• 2.4 小結(jié)39-41
• 第三章 西羅莫司納米粒緩釋微丸的制備及體外釋放考察41-63
• 3.1 試劑與儀器41-42
• 3.1.1 試劑41-42
• 3.1.2 儀器42
• 3.2 實(shí)驗(yàn)方法42-48
• 3.2.1 體外分析方法的建立42-44
• 3.2.1.1 測(cè)定波長(zhǎng)的確定42
• 3.2.1.2 色譜條件42
• 3.2.1.3 檢測(cè)限42-43
• 3.2.1.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線43
• 3.2.1.5 SRL在不同介質(zhì)中飽和溶解度的測(cè)定43
• 3.2.1.6 精密度43
• 3.2.1.7 回收率43
• 3.2.1.8 釋放度測(cè)定方法43-44
• 3.2.2 納米混懸液中填充劑和粘合劑的選擇44
• 3.2.3 納米混懸液中填充劑和粘合劑對(duì)穩(wěn)定性的影響44
• 3.2.4 SRL載藥丸芯制備44-45
• 3.2.5 SRL載藥丸芯藥物釋放測(cè)定45
• 3.2.6 SRL納米粒緩釋微丸的制備45-47
• 3.2.7 掃描電子顯微鏡(SEM)觀察微丸形態(tài)及結(jié)構(gòu)47
• 3.2.8 隔離層對(duì)SRL載藥微丸藥物釋放影響的考察47
• 3.2.9 緩釋層衣膜組成對(duì)緩釋微丸釋放度影響的考察47
• 3.2.10 緩釋層包衣增重對(duì)緩釋微丸釋放度影響的考察47-48
• 3.2.11 轉(zhuǎn)速對(duì)緩釋微丸釋放度影響的考察48
• 3.2.12 SRL納米緩釋微丸釋藥機(jī)制研究48
• 3.3 結(jié)果與討論48-62
• 3.3.1 體外分析方法的建立48-53
• 3.3.1.1 測(cè)定波長(zhǎng)的確定48-49
• 3.3.1.2 SRL高效液相色譜圖49-50
• 3.3.1.3 SRL檢測(cè)限50-51
• 3.3.1.4 不同介質(zhì)中飽和溶解度的測(cè)定51
• 3.3.1.5 標(biāo)準(zhǔn)曲線51-52
• 3.3.1.6 精密度52-53
• 3.3.1.7 回收率53
• 3.3.2 納米混懸液中填充劑和粘合劑的選擇53-54
• 3.3.3 納米混懸液中填充劑和粘合劑的對(duì)穩(wěn)定性的影響54
• 3.3.4 SRL載藥微丸的制備54-55
• 3.3.5 SRL載藥丸芯藥物釋放測(cè)定55
• 3.3.6 掃描電子顯微鏡(SEM)觀察微丸形態(tài)及結(jié)構(gòu)55-57
• 3.3.7 隔離層對(duì)SRL載藥微丸藥物釋放的影響57
• 3.3.8 緩釋層衣膜組成對(duì)緩釋微丸釋放度的影響57-58
• 3.3.9 緩釋層包衣增重對(duì)緩釋微丸釋放度的影響58-59
• 3.3.10 轉(zhuǎn)速對(duì)緩釋微丸釋放度的影響59-60
• 3.3.11 SRL納米緩釋微丸釋藥機(jī)制60-62
• 3.4 小結(jié)62-63
• 結(jié)論63-65
• 參考文獻(xiàn)65-69
• 綜述69-87
• 參考文獻(xiàn)83-87
• 作者簡(jiǎn)介87

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前6條

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  本文關(guān)鍵詞：西羅莫司納米粒緩釋微丸的研制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：305901