本文關鍵詞：丙肝新藥在大鼠體內藥代動力學研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒感染引起的導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化,最終發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌的病毒性肝炎,該病的流行呈全球性,嚴重危害社會與公共衛(wèi)生。確診病人通常應用長效干擾素PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合療法,但治療效果不甚理想。某公司于2014年通過篩選100多種化合物成功研制出抗丙型肝炎特效藥,并申請申報一類新化藥(化藥1.1類),其中藥代動力學研究便是申報材料中規(guī)定的必要項目。動物藥物動力學研究,又稱臨床前動力學研究,在闡明藥物吸收、分布、代謝消除的特征,發(fā)現(xiàn)藥物在體內轉運規(guī)律、藥物療效和毒性與藥物濃度的關系、藥物在體內蓄積部分和蓄積程度、提高生物利用度、指導新制劑設計和改造及發(fā)現(xiàn)結構與活性、結構與代謝消除速率的關系等方面有著突出貢獻。進行系統(tǒng)全面的臨床前藥代動力學研究能夠闡明其藥效和毒理效應的機理和將來臨床試驗設計及首次用藥提供參考和重要依據(jù)。本研究根據(jù)中國藥典及食品藥品監(jiān)督局關于新藥申報的要求,應用大鼠作為實驗動物,建立頸靜脈插管動物模型,膽管插管動物模型等,運用液相質譜聯(lián)用技術從該新藥在大鼠體內的藥代動力學、組織分布及排泄試驗三個方面,采集大鼠血漿、組織、糞便、尿液及膽汁進行血藥濃度檢測,主要結果如下:1.藥代動力學試驗:口服給藥后丙肝新藥的藥代動力學特征SD大鼠口服生物利用度在34%左右,且劑量與暴露量間呈現(xiàn)出非線性關系,消除半衰期為2.08小時左右,丙肝新藥的藥代屬性無明顯性別差異;連續(xù)給藥7天,在SD大鼠體內丙肝新藥的暴露均無明顯蓄積;2.組織分布試驗:藥物經胃腸道吸收,經肝腎代謝,在大部分組織中清除較快,利于其在體內消除,通過血腦屏障能力弱,提示該化合物的蓄積傾向較小;3.排泄試驗:丙肝新藥主要以原型藥的形式通過糞便排出體外。試驗結論:在丙肝新藥的臨床前研究中,選用SD大鼠所得到的藥代動力學特征,可以作為重要的參考資料,用于預測丙肝新藥在人體內的藥代動力學行為,為其臨床試驗的試驗設計和首次臨床用藥提供重要依據(jù)。
【關鍵詞】：丙肝新藥 藥代動力學 SD大鼠
【學位授予單位】：西北農林科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R965
【目錄】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-9
• 文獻綜述9-15
• 第一章 實驗動物科學進展9-12
• 1.1 實驗動物9
• 1.2 動物實驗9-10
• 1.3 常用實驗動物-大鼠10
• 1.4 常用實驗技術10-12
• 1.4.1 頸靜脈插管手術10-11
• 1.4.2 膽汁插管手術11-12
• 第二章 臨床前藥代動力學進展12-15
• 2.1 藥物的吸收研究12
• 2.2 藥物組織分布研究12
• 2.3 藥物的代謝研究12-13
• 2.4 藥物的排泄研究13
• 2.5 動力學參數(shù)13-14
• 2.5.1 生物半衰期(t1/2)13
• 2.5.2 表觀分布容積(Vd)13
• 2.5.3 體內總清除率(TBCL,Cl)13
• 2.5.4 血藥濃度-時間曲線下的面積(AUC)13-14
• 2.5.5 生物利用度(F)14
• 2.6 液相質譜聯(lián)用技術(LC-MS/MS)14-15
• 試驗研究15-45
• 第三章 丙肝新藥在SD大鼠體內藥動學試驗15-34
• 3.1 材料與方法15-18
• 3.1.1 試驗藥品15
• 3.1.2 實驗動物15
• 3.1.3 主要儀器與設備15-16
• 3.1.4 藥物配制16
• 3.1.5 試驗設計16-18
• 3.1.6 數(shù)據(jù)處理18
• 3.2 結果18-32
• 3.2.1 多劑量單次給藥試驗結果18-28
• 3.2.2 單劑量連續(xù)給藥試驗結果28-32
• 3.3 討論32-33
• 3.4 小結33-34
• 第四章 丙肝新藥在SD大鼠體內組織分布試驗34-39
• 4.1 材料與方法34-37
• 4.1.1 試驗藥品34
• 4.1.2 實驗動物34
• 4.1.3 主要儀器與設備34-35
• 4.1.4 藥物配制35
• 4.1.5 試驗設計35-36
• 4.1.6 數(shù)據(jù)處理36-37
• 4.2 結果37-38
• 4.3 討論38
• 4.4 小結38-39
• 第五章 丙肝新藥在SD大鼠體內的排泄試驗39-45
• 5.1 材料與方法39-43
• 5.1.1 試驗藥品39
• 5.1.2 實驗動物39
• 5.1.3 主要儀器與設備39-40
• 5.1.4 藥物配制40
• 5.1.5 試驗設計40-43
• 5.1.6 數(shù)據(jù)處理43
• 5.2 結果43-44
• 5.3 討論44
• 5.4 小結44-45
• 結論45-46
• 參考文獻46-48
• 致謝48-49
• 作者簡介49

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